Современная стоматология Зубное протезирование Здоровье женщины Перинатология и педиатрия Современная педиатрия МедЭксперт
Перейти на новый сайт МедЭксперт
МастерДент: апекс-локаторы Bingo-1020 и NovApex – точность и удобство в работе  ::  Публикуйте у нас пресс-релизы и рекламные статьи, прайсы, персональные страницы :: Медицина. МедЭксперт
НОВОСТИ
  » Читать
»
Добавить
СТАТЬИ
  » Читать
»
Добавить
КАТАЛОГ
  » Смотреть
»
Добавить
ОБЪЯВЛЕНИЯ  
  » Смотреть
(+ добавить)
ФОРУМ
  » Смотреть
(+ участвовать)
Авторам | О нас | Вход | Регистрация | Контакты | Реклама | Каталог товаров (+прайсы) | Поиск
      

      

      

      
-:
.

      
..
..
..
..

      
.
-

      

      

      
Быстрый и удобный поиск нужного врача
Кинезио тейп это...
Современное протезирование зубов
Что такое пульпит и как его вылечить
Тугоухость: как определить недуг
Виды подтяжек женской груди: что нужно знать в первую очередь
Клиники мануальной терапии в Киеве
Препараты для здоровья и спорта NOW Foods
Компьютерная томография: принципы, возможности, где пройти?
Одноразовые пеленки. Реальная помощь для молодой мамы
Японские тонометры анд
Клинико-диагностический центр «Медпомощь 24»: здоровье пациента в надежных руках
Подмышечные и подлокотные костыли: особенности применения
Покупка справок обеспечит свободу действий при любых обстоятельствах
Выбираем матрас: советы врача-ортопеда

      
AdverMAN

      

 
.

. . . . .

Причинно-следственные взаимоотношения гипергомоцистеинемии и экстрагенитальной патологии у женщин с невынашиванием беременности

С.И. Жук, С.Б. Чечуга
Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова



Введение

   Несмотря на значительные достижения и определенные успехи в вопросах диагностики и лечения преждевременного прерывания беременности, сегодня проблема невынашивания остается наиболее актуальной в акушерстве. Частота данной патологии не имеет тенденции к снижению, в связи с чем возникает необходимость разработки новых методов ее прогнозирования, профилактики, диагностики и коррекции. Исследования последних лет показали, что в основе многих видов акушерской патологии лежит развитие генерализованных микроангиопатий и тромбофилий, связанных с гипергомоцистеинемией. Клиническим проявлением этого патологического состояния могут быть раннее начало и/или тяжелое течение гестоза, фетоплацентарная недостаточность, отслойка плаценты, задержка развития плода, его внутриутробная гибель. В свою очередь, не утратила актуальности проблема экстрагенитальных заболеваний в патогенезе невынашивания беременности, которые имеют немаловажное значение для матери и плода и могут осложнять течение гестационного периода.
    Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению этиологии и патогенеза преждевременного прерывания беременности, частота этой патологии остается высокой и колеблется в пределах 10–25% от их общего числа зарегистрированных случаев [6]. Согласно обобщенным данным литературы, 15–20% клинически диагностированных беременностей заканчивается спонтанным прерыванием, при этом на І триместр приходится до 78–80% случаев, а угрозой выкидыша осложняется течение беременности почти у 40% женщин [4]. Диагностика и лечение этой патологии затруднительна, так как в большинстве случаев невозможно определить факторы, препятствующие нормальному течению беременности.

   Этиологические причины невынашивания беременности разнообразны. Среди них можно выделить:

— хромосомные нарушения, которые наследуются от родителей или возникают de novo (чаще транслокации, реже — инверсии хромосом);

— гормональные нарушения — первичная НЛФ, гиперандрогения, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, заболевания щитовидной железы, которые могут приводить к формированию НЛФ;

— инфекционные заболевания, чаще обуславливающие прерывание беременности на более поздних сроках;

— аутоиммунные факторы (повышенные уровни антител к кардиолипину и другим фосфолипидам, гликопротеидам, нативной и денатурированной ДНК, факторам щитовидной железы);

— аллоиммунные факторы, при которых причиной невынашивания беременности является соотношение антигенов тканевой совместимости у супружеской пары;

— анатомические изменения половых органов (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность, генитальный инфантилизм и т. д.);

— тромбофилические факторы (наследственные и приобретенные).

    Ретроспективные исследования последних лет показали достаточно большую распространенность среди женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, генерализованных микроангиопатий и тромбофилий, связанных с иммунными нарушениями, гипергомоцистеинемией, наследственным дефектам гемостаза [1]. По данным мировой литературы, роль тромбофилии в структуре причин невынашивания беременности составляет от 40 до 75%.

   В современных публикациях значительная роль в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений в акушерстве отводится гипергомоцистеинемии [3]. Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота, образующаяся в процессе обмена метионина и цистеина. Получаемый с пищей в составе белка метионин метаболизируется с образованием S_аденозилгомоцистеин, который в результате гидролиза превращается в гомоцистеин. В процессе метаболизма гомоцистеина важную роль играют витамины В6, В12 и фолиевая кислота. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. В случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови и оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов, что значительно повышает риск развития тромбозов. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

   Причиной возникновения гипергомоцистеинемии может служить как врожденный, так и приобретенный дефицит факторов его метаболизма. Различают генетическую форму гипергомоцистеинемии, связанную с мутацией гена фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в положении 677 (замена аминокислоты С на Т) и приобретенную форму, связанную с дефицитом витаминов В12, В6, фолиевой кислоты или с некоторыми системными заболеваниями (коллагенозы, ревматоидный артрит) [5].

    Нормальное содержание гомоцистеина в плазме крови составляет 5–15 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемией считается превышение показателя более 100 мкмоль/л, что, как правило, сопровождается гомоцистеинурией. Средний (31–100 мкмоль/л) и легкий (15–30 мкмоль/л) уровни гипергомоцистеинемии не сопровождаются выделением гомоцистеина с мочой. При беременности концентрация гомоцистеина в норме снижается приблизительно на 50% от допустимого уровня в период между І и ІІ триместрами беременности и возвращается к норме на 2–4-й день послеродового периода.

    Возникающие вследствие гипергомоцистеинемии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивание беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развитию целого ряда осложнений периода новорожденности. Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут требовать досрочного прерывания беременности по медицинским показаниям.

    Гомоцистеин, свободно проходя через плаценту, может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и spina bifida.

    Однако данный вид тромбофилии может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии, а именно, сопутствующая экстрагенитальная патология.

    Сегодня значение экстрагенитальной патологии в акушерстве не уменьшается, что связано с неуклонным ростом частоты выявления в связи с ухудшением здоровья и увеличением удельного веса беременных возрастом 35 лет и старше. Помимо этого, некоторые тяжелые экстрагенитальные заболевания становятся причиной материнской смертности, ведут к значительному росту перинатальных потерь, а также повышают частоту возникновения осложнений беременности, родов, послеродового периода.

    Функционирование ряда органов и систем женского организма во время беременности протекает на грани с патологией, причем имеются «критические сроки», когда легко наступает срыв, декомпенсация той или иной системы или органов. Такой эффект может быть связан как с иммунной перестройкой реактивности женского организма в сторону супрессии, так и изменением нейроэндокринной регуляции. К общим принципам патогенеза, присущим практически всем или очень многим экстрагенитальным патологиям, относят активизацию свободно-радикальных процессов, вплоть до возникновения оксидативного стресса, нарушение структурно-функциональных свойств мембран, эндотелиальную дисфункцию. Именно оксидативный стресс при различных соматических болезнях оказывает влияние на метаболизм гомоцистеина, в результате чего повышается концентрация последнего на фоне избыточного окисления и истощения плазменных антиоксидантов [2].

    В настоящее время важная роль в патогенезе сосудистых заболеваний, а именно, артериальной гипертензии, отводится циркулирующим в крови факторам воспаления и прокоагулянтам, к которым относится и повышенный уровень гомоцистеина. Некоторые авторы сообщают о сочетании гипергомоцистеинемии и гипотиреоза (именно повышением уровня гомоцистеина можно объяснить большую распространенность сосудистых поражений при данной патологии) [7]. Повышение содержания гомоцистеина в крови происходит также при нарушении функции почек, при этом отмечается его положительная корреляция с концентрацией креатинина в крови.

   Поэтому решение вопросов прогнозирования, профилактики и лечения экстрагенитальных заболеваний остается актуальной проблемой современного акушерства, так как одним из осложнений, ухудшающих течение беременности у женщин данной категории, является развитие преэклампсии [1].

   Во многих случаях каждый из перечисленных этиопатогенетических факторов в отдельности может не сопровождаться патологическим течением беременности. Однако их сочетание приводит к значительному снижению адаптационных способностей организма женщины к условиям гестации и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций развития генерализованной микроангиопатии и тромбофилии. Отсюда вероятен высокий риск нарушений плацентации и, как следствие этого, развитие привычного невынашивания, плацентарной недостаточности, ВЗРП, позднего гестоза, состояний, угрожающих по отслойке плаценты, акушерским кровотечениям, внутриутробной гибели плода [7].
   Цель исследования — оценка роли гипергомоцистеинемии в развитии осложнений течения беременности у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе на фоне экстрагенитальной патологии, а также изучение корреляции степени выраженности тех или иных осложнений с уровнем гомоцистеина и определенными соматическими нозологиями.

   Материал и методы исследования

   Для решения поставленных задач было проведено комплексное динамическое обследование 218 женщин с привычным невынашиванием (2 и более выкидышей или замерших беременностей в анамнезе в термине гестации 8–12 недель) в возрасте 19–35 лет, а также 40 женщин с неотягощенным акушерским и соматическим анамнезом, которые составили контрольную группу. Исследование проводилось на базе городской клинической больницы «Центр матери и ребенка» г. Винницы и Центра планирования семьи областной клинической больницы им. Н.И. Пирогова. Все женщины основной группы имели факторы риска перинатальных потерь, связанных с тромбофили ческими нарушениями, установленные на основании данных анамнеза и особенностей течения предыдущих беременностей. Из исследования были исключены женщины с хромосомными аберрациями, анатомическими дефектами, эндокринными нарушениями и аутоиммунными заболеваниями. У всех женщин тщательно изучался анамнез, проводились общепринятые клинико-лабораторные исследования, определение гормонального статуса и инструментальные обследования. Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови проводили иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «Аbbort» (США). Также всем беременным для оценки состояния и развития плода в динамике проводилось УЗИ, КТГ, допплерометрическое обследование маточно-плацентарного и плодового кровотока.

Результаты исследований и их обсуждение

   В результате проведенных исследований у 187 (86%) женщин из 218 обследованных с привычным невынашиванием был выявлен тромбофилический маркер осложнения течения беременности в виде гипергомоцистеинемии. Все участницы исследования были разделены на 3 группы: 120 пациенток имели различную экстрагенитальную патологию и составили I (основную) группу для выявления взаимосвязи осложнений течения беременности на фоне соматических заболеваний и уровня гомоцистеина; во II группу (сравнения) вошло 67 женщин с диагностированной гипергомоцистеинемией и отсутствием экстрагенитальной патологии; III (контрольную) группу представили 40 женщин с неотягощенным акушерским и соматическим анамнезом.

   Структура экстрагенитальной патологии в I группе была представлена нарушением жирового обмена в виде ожирения I–II степени у 67 (55,8%) пациенток, артериальной гипертензией — у 45 (37,2%) женщин до наступления данной беременности, заболеваний почек — у 21 (17,2%) и гепатобилиарной системы — у 15 (12,5%), анемии беременных легкой степени — у (50,3%). У многих женщин этой группы было отмечено сочетание нескольких экстрагенитальных заболеваний (табл. 1).



   Определение уровня гомоцистеина у обследованных женщин выявило следующую закономерность: содержание гомоцистеина у беременных I группы составило 48,5±0,7 мкмоль/л (р<0,05), что соответствовало среднему уровню гипергомоцистеинемии, во II группе количество гомоцистеина в плазме венозной крови соответствовал легкому повышению уровня — 24,3±0,6 мкмоль/л (р<0,005), в контрольной группе определялась нормальная концентрация гомоцистеина — 12,7±0,6 мкмоль/л (р<0,05) (рис. 1).



   Показатели концентрации гомоцистеина у женщин I группы с различными экстрагенитальными заболеваниями соответствовали среднему уровню гипергомоцистеинемии и составляли при артериальной гипертензии 52,6±0,8 мкмоль/л, при нарушении жирового обмена — 43,7±0,7 мкмоль/л, при патологии почек  - 32,4±0,7 мкмоль/л и гепатобилиарной системы - 35,2±0,6 мкмоль/л, при соматических нозологиях на фоне анемии — 38,2±0,7 мкмоль/л (р<0,05) (рис. 2).



   При анализе течения беременности у женщин I группы самопроизвольное прерывание беременности в различные сроки произошло у 24 (20%) пациенток, замирание в ранних сроках — у 18 (15%), угрозой выкидыша осложнялось течение беременности у 96 (80%) женщин. Во II и III группах самоаборты были отмечены у 9 (13,4%) и 1 (2,5%) пациенток, замершая беременность — у 6 (8,9%) и 1 (2,5%), клиника угрозы прерывания — у 38 (56,7%) и 8 (20%) женщин соответственно. Структура различных осложнений беременности в группах исследования представлена в табл. 2.



   Таким образом, в связи с репродуктивными потерями в основной группе под наблюдением осталось 78 пациенток, в группе сравнения — 52, в контрольной — 38, а в целом — 168 беременных женщин.

   По мере прогрессирования беременности у 80 (48%) женщин диагностировано развитие преэклампсии в разных сроках и степенях тяжести: 52 (61,5%) случая — в І группе, 25 (48%) — во ІІ и 3 (7,8%) — в ІІІ.

   В І группе у 28 (53,8%) беременных наблюдалась преэклампсия средней степени тяжести, у 18 (34,6%) — легкая форма, у 6 (11,5%) — тяжелой степени (три из них были досрочно родоразрешены в связи с неэффективностью медикаментозной терапии, причем в одном случае имела место преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты). Во ІІ группе преэклампсию легкой степени выявили у 16 (64%) пациенток, средней степени — у 8 (32%), 1 женщина была госпитализирована по поводу преэклампсии тяжелой степени, однако успешно медикаментозно скорректирована, что позволило пролонгировать беременность. В контрольной группе лишь 3 женщины имели легкую степень преэклампсии (рис. 3).



   При анализе течения преэклампсии у женщин с различной экстрагенитальной патологией прослеживалась следующая закономерность: наиболее тяжелое течение данного осложнения гестационного периода, а именно, преэклампсия средней и тяжелой степени, наблюдалась у беременных с артериальной гипертензией и сочетанной соматической патологией на фоне анемии. Гестоз средней степени тяжести был диагностирован у 9 (32%) пациенток с артериальной гипертензией и у 13 (46,4%) — с различным сочетанием экстрагенитальной патологии, преэклампсия тяжелой степени наблюдалась у 2 (33,3%) и 3 (50%) женщин соответственно. У беременных с соматическими заболеваниями отмечалось более раннее развитие преэклампсии (28–35 недель гестации). При патологии почек, гепатобилиарной системы и нарушении жирового обмена преэклампсия отмечалась преимущественно на поздних сроках (36–40 недель) на фоне более легкого ее течения (табл. 3, рис. 4).






   Таким образом, проведенное исследование показало, что в патогенезе невынашивания и осложненного течения беременности, а также различной экстрагенитальной патологии одним из основных этиологических факторов является гипергомоцистеинемия. Особенно это касается сердечно_сосудистых заболеваний, где важную роль играет повышенный уровень в крови беременных гомоцистеина, который оказывает прямое токсическое действие на стенку сосудов, приводит к усилению перикисного окисления липидов, увеличению образования свободных радикалов, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, приводит к активации тромбоцитов, увеличению синтеза тромбоксана А2, нарушениям фибринолиза, что вызывает развитие гиперкоагуляции. Повышенное содержание гомоцистеина в крови при патологии почек объясняется возникновением окислительного стресса, который в последствии приводит к избыточному окислению через миелооксидазный путь с образованием пере кисных соединений липидов и гомоцистеина, параллельно происходит истощение плазменных антиоксидантов. В ряде случаев гипергомоцистеинемия сочетается с нарушением жирового обмена и инсулинорезистентностью, что связано со способностью гомоцистеина повреждать структуру и функцию митохондрий, а также с влиянием на экспрессию митохондриальных генов у больных с ожирением и инсулинорезистентностью. Метаболизм гомоцистеина тесно связан с обменом фолатов, вследствие чего нередко развивается анемия, которая осложняет течение гестационного периода у пациенток с гипергомоцистеинемией.

Выводы

   Невынашивание беременности представляет собой полиэтиологический синдром, в развитии и реализации которого принимают участие важнейшие системы организма матери и плода. Данная патология обусловлена рядом причин, которые могут действовать либо одновременно, либо присоединяться по мере прогрессирования беременности.

   Анализируя полученные в ходе исследования данные, можно сделать вывод, что одним из основных этиопатогентических факторов невынашивания беременности является генерализованная микроангиопатия и тромбофилия на фоне гипергомоцистеинемии. Сочетание повышенного уровня гомоцистеина и различных экстрагенитальных заболеваний осложняет течение беременности, повышает риск репродуктивных потерь, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, позднего гестоза, что может быть связано с этиологическим влиянием гипергомоцистеинемии на возникновение различных соматических патологий. В свою очередь, имеющиеся экстрагенитальные патологии усугубляют микротромбообразование и нарушение микроциркуляции на фоне повышенной концентрации гомоцистеина. Таким образом, женщины с перинатальными потерями, связанными с тромбофилическими нарушениями, имеющие различную экстрагенитальную патологию, формируют группу повышенного риска относительно невынашивания беременности и требуют поиска эффективных способов профилактики и коррекции возможных осложнений гестационного периода.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) // Consilium medicum. — 2004. — Т. 10 (№1).
2. Кашежева А.З., Ефимов В.С. Гипергомоцистеинемия в патогенезе заболеваний коронарных сосудов // Кардиология. Хирургия. — 2007. —№ 11 (52).
3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенза тромбофилии и тромбозов у беременных с потерями плода в анамнезе // Акушерство и гинекол. — 1999.
4. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения / Чайка В.К., Демина Т.Н., Коломийцева А.Г. и др. — Севастополь: Вебер, 2001.
5. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / Фетисова И.Н., А.С., Добролюбов Липин М.А. и др. // Вестн. новых мед. технол. — 2007. — Т. 10 (№1).
6. Сенчук А.Я., Венцковский Б.М., Моложанов И.А. Наследственные и приобретенные тромбофилии в акушерско_гинекологической практике. — К., 2003.
7. Тарханова И.Ю. Влияние гомоцистеина на сосудисто-тромбоцитар_ный и плазменный гемостаз у больных артериальной гипертензией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Уфа, 2007. — 32 с.


Ключові слова: патогенез, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, вроджені та набуті тромбофілії.

Ключевые слова: патогенез, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, врожденные и приобретенные тромбофилии.

Key words: pathogenesis, рreterm placental abruption, inherited and acquired trombophilia.


. . , ,
    
: 2009/2/18 12:55:37 5747

:
»  Здоровье женщины

Здоровье женщины:
» Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения антифосфолипидного синдрома и других тромбофилических состояний при беременности
» Фитоэстрогены в лечении ранних перименопаузальных нарушений
» Особенности внутрисердечной гемодинамики у плода с аневризмой вены Галена
» Оптимизация методов лечения недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста на фоне гиперпролактинемии
» Использование пробиотиков с целью улучшения репродуктивного здоровья женщины
» Опыт применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона препарата Бусерин-депо при лечении женщин репродуктивного возраста с гормонозависимым раком молочной железы
» Экосистема влагалища и вагинальные инфекции
» Возможности применения Гинестрила при неоадъювантной терапии больных репродуктивного возраста с миомой матки
» Опыт применения препарата Микогал при лечении вагинального кандидоза у беременных с угрозой невынашивания плода
» Миома матки и гормональная контрацепция

Здоровье женщины:
» Опыт применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона препарата Бусерин-депо при лечении женщин репродуктивного возраста с гормонозависимым раком молочной железы
» Роль порушення обміну серотоніну при функціональних розладах системи травлення у підлітків
» Особенности иммунологической реактивности женщин с нейроэндокринным ожирением
» Індивідуальні підходи до лікування і прогнозування інфекцій, що виникають у ранах
» Ефективність комплексного застосування рослинних препаратів у лікуванні хронічного пієлонефриту у фазі загострення
» Особливості клінічного перебігу герпесвірусної інфекції репродуктивної системи у жінок
» Клінічне застосування препарату Лавомакс® в комплексній терапії жінок з хронічними запальними захворюваннями органів малого тазу герпесвірусно-бактеріальної етіології
» Хламидийная инфекция, как причина плацентарной недостаточности у беременных
» Комплексний підхід до оцінки гормонального гомеостазу у безплідних жінок при синдромі рефрактерних яєчників та їх виснаження
» Оцінка оваріального резервуу жінок із безпліддям

 
 
  



      






:


Новости | Статьи | Объявления | Каталог | Форум | Контакты | Реклама | Поиск
RSS статьи | RSS новости | Товары и цены | Наши баннеры
МедЭксперт. Медицинское интернет-сообщество
Медицина, центр медицины, клиника медицина, семейная медицина, современная медицина,
новости медицины, здоровье, аптека, женское здоровье, лекарства, гинекология, болезни, заболевания, рак, беременность, календарь беременности, кровь, врач, здравоохранение, хирургия, гормоны, группа крови, анатомия, педиатрия, стоматология, зубное протезирование, перинатология.

Новости Украины. Украина сегодня Автобусная справочная служба AdverMAN network Медицина Москвы - медицинский каталог ссылок Издательство AdverMAN
Яндекс цитирования Украинские автобусные маршруты Интернет реклама AdverMAN  Дурилка, а не каталог META - Украина. Украинская поисковая система Администрирование и продвижение сайтов



PDA: :: :: :: ::

: . . . . . . . - -. , . . . . . . , . , , . . .

AdverMAN