На протяжении последнего десятилетия в литературе обсуждаются многочисленные теории материнско-плодово толерантности. Эмбрион постоянно перестраивает последующие этапы иммунологических «событий», происходящие путем секреции молекул с иммунологической активностью. Однако часто эти молекулы секретируются не иммунными клетками, а трофобластом и маточным эпителием [2, 7, 43]. Эти нарушения имеют и генетические корни. У 10% современных европейцев существуют особые генетические нарушения, по которым можно определить, предрасположен ли человек к развитию тромбозов. У человека происходит мутация некоторых генов, отвечающих за свертывание крови. Такие нарушения передаются по наследству из поколения в поколение. Причем «поломка» гена дает о себе знать только в определенных обстоятельствах — во время беременности, операции, при травмах, приеме гормонов [2]. Это те условия, при которых увеличивается свертываемость крови. Результаты научных работ последних лет существенно расширили понимание этой проблемы, но окончательно она не решена [2, 7].

Среди иммунологических аспектов различают аутоиммунные и аллоиммунные. Аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, а плод страдает вторично — от реакции материнского организма на аутоантитела либо от идентичности антигенов, на которые у матери возникли аутоантитела. Примером такого аутоиммунного взаимодействия является состояние, при котором в крови определяются антитела к фосфолипидам (АФЛ) — гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже — нейтральными фосфолипидами и/или фосфолипидсвязывающими сывороточными белками [7, 22, 36, 40, 45]. Внедрение радиоиммунологического, а затем и иммуноферментного метода определения антител к кардиолипинам (АКЛ) способствовало более глубокому пониманию роли АФЛ при беременности. Оказалось, что АФЛ являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь, привычное невынашивание беременности), тромбофилию [21, 25, 31, 35]. Начиная с 1986 г., этот симптомокомплекс стали обозначать как антифосфолипидный синдром (АФС) [24], а в 1994 г. на международном симпозиуме по АФЛ было предложено АФС называть синдромом Hughes — по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы [27]. Несмотря на достаточной большой период времени, прошедший с момента описания АФС, до сих пор у практических врачей нередко возникают трудности при постановке диагноза, дифференциальной диагностике и лечении данного синдрома [4, 8, 13, 35].



При АФС могут поражаться сосуды любого калибра и локализации — от капилляров до крупных венозных и артериальных стволов. Поэтому спектр клинических проявлений этой патологии чрезвычайно разнообразен и зависит от локализации тромбоза. По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией [1, 5, 19, 32]. С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие привычного невынашивания беременности. Диагностика АФС основана на определенных сочетаниях клинических признаков и титров АФЛ. Наиболее часто встречающиеся клинические варианты АФС представлены ниже [22, 49].

Классификация АФС

Выделяют следующие основные формы АФС:

• АФС у больных с достоверным диагнозом «системная красная волчанка» (СКВ) (вторичный АФС);

• АФС у больных с волчаночноподобными проявлениями;

• первичный АФС;

• «катастрофический» АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом;

• другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром), HELLP-синдром (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов, беременность), ДВС-синдром, гипопротромбинемический синдром;

• серологические варианты:

— серопозитивный АФС с АКЛ и/или ВА;

— серонегативный:

1) с IgM АФЛ, реагирующими с фосфатидилхолином;

2) с АФЛ, реагирующими с фосфатидилэтаноламином;

3) СЃ антителами, реагирующими СЃ β-2ГП1-кофакторзависимыми АФЛ.

Лабораторная диагностика АФС основана, в первую очередь, на определенииволчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью функциональных тестов и АКЛ — иммуноферментным методом с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина. АКЛ могут относиться к различным изотипам иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) [12, 30, 39].

Лабораторные исследования при АФС

Общий анализ крови:

1) увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);

2) умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов — 70–120·109/л) — должна быть зарегистрирована не менее 2-х раз, не требует специального лечения;

3) лейкоцитоз;

4) кумбсположительная гемолитическая анемия.

Биохимический анализ крови:

1) гипергаммаглобулинемия;

2) увеличение содержания креатинина и мочевины (при развитии хронической почечной недостаточности);

3) гипербилирубинемия, увеличение содержания аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (при поражении печени);

4) удлинение фосфолипидзависимых коагуляционных реакций — определение ВА;

5) удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);

6) увеличение протромбинового индекса;

7) нарушение липидного обмена (увеличение содержания липопротеида А, холестерина).

�ммунологические исследования:

1) появление антител к кардиолипину (АКЛ) — наиболее диагностически значимы IgG, особенно в высокой концентрации;

2) появление волчаночного антикоагулянта (недостатки его определения: невозможность выявления его у больных, получающих гепарин, возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов);

3) ложноположительная реакция Вассермана;

4) положительная реакция Кумбса (антитела к эритроцитам при развитии гемолитической анемии);

5) антинуклеарный фактор (АНФ);

6) АДНК (антитела к ДНК) — выявляются реже, чем АНФ;

7) выявление ревматоидного фактора (РФ);

8) появление криоглобулинов;

9) увеличение количества и активности Т-хелперов и В-лимфоцитов.

Частота обнаружения IgGРђРљР› РІ сыворотках здоровых людей варьирует РѕС‚ 0 РґРѕ 14%, составляя, РІ среднем, 24%. Таким образом, однократное обнаружение АФЛ РЅРµ может служить основанием для постановки диагноза АФС. Немаловажное значение имеют Рё титры АФЛ. РЎ развитием клинических проявлений АФС лучше всего коррелируют умеренные Рё высокие СѓСЂРѕРІРЅРё IgGРђРљР› (>40 GPL), тогда как диагностическое значение более РЅРёР·РєРёС… уровней РђРљР› представляется сомнительным [4, 33]. Р’ настоящее время интенсивно изучается клиническое значение антител Рє фосфолипидсвязывающим белкам — РІ первую очередь, антител Рє β-2-гликопротеину1 (β-2ГП1) [6, 12, 30].

β-2ГП1 — гликопротеин СЃ молекулярной массой 50 РєР”, присутствующий РІ нормальной плазме РІ концентрации примерно 200 РјРєРі/РјР», циркулирующий РІ ассоциации СЃ липопротеинами (РѕРЅ также обозначается как аполипопротеин Рќ) Рё обладающий естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие РІ сыворотке больных АФС, РЅР° самом деле, распознают антигенные детерминанты РЅРµ анионных фосфолипидов (кардиолипин), Р° конформационных эпитопов («неоантиген»), формирующиеся РІ процессе взаимодействия β-2ГП1 СЃ фосфолипидами. Установлено, что синтез именно антител Рє β-2ГП1 ассоциируется СЃ развитием тромботических нарушений РІ рамках АФС Рё лучше коррелирует СЃ развитием тромбозов, чем обнаружение РђРљР› [6]. АФЛ также подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, индуцируют активность тканевого фактора эндотелиальными клетками (Р­Рљ), стимулируют прокоагулянтную активность, РёРЅРіРёР±РёСЂСѓСЋС‚ гепаринзависимую активацию антитромбина III Рё гепаринопосредованное образование антитромбин-3-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов Р­Рљ. Предполагается, что особенно важную роль РІ процессе взаимодействия АФЛ Рё Р­Рљ играет β-2ГП1. β-2ГП1-зависимое связывание АФЛ Рё Р­Рљ РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє активации эндотелия (гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, увеличению прилипания моноцитов Рє поверхности эндотелия), индуцирует апоптоз Р­Рљ, что, РІ СЃРІРѕСЋ очередь, увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия. Мишенью для АФЛ РјРѕРіСѓС‚ являться отдельные белки, регулирующие коагуляционный каскад, — такие как белок РЎ, белок S Рё тромбомодулин, экспрессирующиеся РЅР° мембране Р­Рљ [30, 50].

Как предполагается, РїСЂРё определении РђРљР› СЃ использованием иммобилизованного РЅР° твердой фазе кардиолипина выявляются как β-2ГП1-зависимые, так Рё β-2ГП1-независимые антитела, что снижает Рё специфичность результатов.

Таким образом, методы определения АФЛ для диагностики АФС требуют дальнейшего совершенствования. Несмотря на более высокую специфичность ВА для АФС, этот метод пока не стандартизован на международном уровне [12]. Недостаточно корректная постановка лабораторных тестов и трактовка получаемых результатов приводит к гипердиагностике АФС и назначению необоснованного лечения.

При проявлении АФС акушерская патология (привычное невынашивание беременности, повторные эпизоды антенатальной гибели плода, поражение плацентарных сосудов) может достигать 80%. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще — во II и III триместре [13]. Риск выкидышей коррелирует с увеличением концентрации IgGАКЛ [34, 36]. Кроме того, синтез АФЛ ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклапмсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами [30]. Неблагоприятные исходы нередко регистрируются и при беременности, наступившей на фоне тяжелой экстрагенитальной патологии и/или сопровождающейся развитием специфических осложнений гестационного процесса [3, 26, 34].

Таким образом, при анализе взаимосвязи между акушерской патологией и наличием АФС, как и в случае с тромботическими осложнениями, следует обязательно исключать факторы, которые могут быть потенциальной причиной предыдущих выкидышей (невынашивания беременности эндокринного или воспалительного генеза, связанные с аномалиями развития половых органов, наличием миомы матки или истмикоцервикальной недостаточности) или приводить к неблагоприятным исходам гестационного процесса (так называемая группа беременности высокого риска) [3, 11].

В 1999 г. были предложены предварительные классификационные критерии [48], в соответствии с которыми диагноз АФС считается достоверным при сочетании хотя бы одного клинического и, по меньшей мере, одного лабораторного признака.



Клинические критерии

Сосудистый тромбоз: один и более эпизодов тромбоза (артериального, венозного, тромбоза мелких сосудов).

Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология — без значительного воспаления сосудистой стенки).

Патология беременности: один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель беременности; один и более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34-х недель беременности из-за выраженной преэклампсии, эклампсии или выраженной плацентарной недостаточности; три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10-й недели беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).


Лабораторные критерии

Положительные РђРљР› класса IgG Рё/или IgM (определяемые РїСЂРё помощи стандартизированного Р�ФМ для β2ГП1-зависимых РђРљР›) Рё/или положительный волчаночный антикоагулянт (определяемый стандартизированным методом).

При этом положительные результаты лабораторных тестов должны быть зарегистрированы не менее 2-х раз, с интервалом не менее 6-ти недель. Таким образом, исходя из вышеприведенных критериев, у пациентки с СКВ, рецидивирующими венозными тромбозами и 2-мя абортами на ранних сроках, с дважды положительными результатами определения АКЛ диагноз АФС не вызывает сомнения.

Совершенно неправомочен диагноз АФС у молодой женщины с первой беременностью с однократными положительными результатами определения АФЛ.

Современные исследования дают основания полагать, что, кроме АФС, имеется ряд тромбофилических состояний (ТФС) (гипергомоцистеинемия, мутации генов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), V фактора и протромбина), которые самостоятельно либо совместно с АФС являются одними из возможных причин невынашивания беременности аутоиммунного генеза [14, 16, 38, 44, 46]. Наличие ТФС само по себе сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация MTHFR, лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A. �сследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиваниембеременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии [11, 14]. Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19% пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация была обнаружена только у 4% женщин [38, 47].

Генный полиморфизм вне свертывающего каскада также может увеличивать риск тромбоза. Воспаление эндотелиальной выстилки в связи с повышением уровня гомоцистеина ассоциировано с повышением риска как венозного, так и артериального тромбоза. На пути конверсии гомоцистеина в метионин замедлять процесс могут высокополиморфные генные последовательности MTHFR, что ведет к гипергомоцистеинемии. Гипергомоцистеинемия, которая развивается иногда совместно с АФС, ассоциирована с поздним гестозом и может также иметь отношение к отслойке и инфаркту плаценты. Схожая картина плацентарной патологии предполагает наличие нарушения перфузии в маточном и плодовом кровотоке. Среди некоторых групп населения полиморфизм, влияющий на обмен гомоцистеина, может встречаться с частотой до 20% [9, 29].

Резистентность к активированному протеину С встречается у 2–5% в общей популяции. Резистентность к активированному протеину С (APC) приводит к потере торможения формирования сгустков и повышению тромботического потенциала свертывающего каскада, что отражается в резистентности к APC среди лиц с тромботической болезнью. Хотя резистентность к APC может быть приобретенной (например, при АФС), в большинстве случаев она связана с врожденным полиморфизмом фактора V [47].

Полиморфизм фактора V Лейден, связанный с замещением аминокислоты глютамина аргинином на 506 позиции фактора V, является примером роли полиморфизма ДНК при аномалиях свертывания. Этот полиморфизм делает фактор V резистентным к взаимодействию с протеином С. Даже при адекватном количестве и качестве протеина С и протеина S антитромботический регуляторный комплекс становится неэффективным. Относительный риск тромбоза в присутствии фактора V Лейден меняется дозозависимо [38, 47].

Среди женщин с привычным невынашиванием беременности фактор V Лейден достоверновлияет на неблагоприятные исходы беременности, прежде всего, в группе женщин, имеющих выкидыши во II триместре. Ассоциация с выкидышами в I триместре — не такая значимая. У носителей, имеющих 2 и более выкидыша, фактор V Лейден встречается в 2,5 раза чаще, чем в контроле. У большинства женщин с полиморфизмом фактора V Лейден или полиморфизмом протромбина беременность заканчивается благоприятно.

Гипергомоцистеинемия одна не имеет значительной ассоциации с потерей плода в раннем сроке, что говорит о том, что дефицит фолиевой кислоты и полиморфизм MTHFR могут действовать через дополнительные, неизвестные факторы. Тем не менее, в мета-анализе гипергомоцистеинемия имела более высокий общий риск привычного невынашивания беременности с отношением шансов, равным 2,7 (95% CI, 1,4–5,2) и 4,2 (95% CI, 2,0–8.8) соответственно, для уровней гомоцистеина натощак или после приема метионина [9, 47].

В нескольких исследованиях была подтверждена связь между резистентностью APC и гестозом. Американское общество акушеров и гинекологов сообщает о 2,4-кратном увеличении частоты встречаемости фактора V Лейден, главной детерминанте резистентности к APC, среди женщин с тяжелым гестозом. Однако анализ, проведенный среди женщин не европеоидной расы, обычно не выявляет фактор V Лейден как фактор риска возникновения преэклампсии [47].

В отношении гомоцистеина большое количество исследований поддерживает связь между мягким/умеренным повышением и гестозом. Гомоцистеин несколько повышен при беременностях, осложненных гестозом, это повышение сохраняется после родов. Повышение гомоцистеина присутствует также во II триместре, перед тем, как происходит повышение давления. Уже с 15-й недели повышенный уровень гомоцистеина указывает на 3-кратное увеличение риска тяжелого гестоза. На основе мета-анализа было найдено, что мягкое и умеренное повышение гомоцистеина значительно ассоциировано с риском тяжелого гестоза, в то время, как дефицит фолиевой кислоты не имеет такой связи.

Гипергомоцистеинемия только частично объясняется полиморфизмом MTHFR, имеются и другие причины [29, 47].

Гипергомоцистеинемия, дефицит фолиевой кислоты, полиморфизм MTHFR в сочетании с АФС могут также провоцировать развитие отслойки и инфаркта плаценты.

Гипергомоцистеинемия на фоне АФС встречается в 3 раза чаще у пациенток с патологией по сравнению с контролем, при этом уровни натощак повышены более значимо, чем после приема метионина. Подобным образом, полиморфизм MTHFR имеет значительную ассоциацию с отслойкой плаценты и задержкой внутриутробного развития [14].

Течение АФС и других ассоциативных вышеописанных ТФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений — непредсказуемы, а универсальные схемы ведения больных, к сожалению, отсутствуют. Спектр клинических проявлений требует проведения широкого дифференцированного поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. �менно поэтому, несмотря на достигнутый за почти 20 лет прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, тромбофилические осложнения при беременности продолжают оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины. Для решения этой проблемы, в первую очередь, необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров-гинекологов, иммунологов [15, 18, 41].

Тромбофилии могут быть управляемы посредством применения небольших доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина), гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения IgG или концентратов цитокинов [10, 17, 23, 28]. В настоящее время не было проведено рандомизированного контролируемого исследования этих вмешательств. Более того, т.к. неблагоприятные исходы беременности при наследственной тромбофилии встречаются редко, будет трудно создать достаточно большую группу с этим видом риска [47].

Больным с АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако ведение больных с АФС имеет свои особенности. Это, в первую очередь, связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов. У беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе с высоким уровнем АФЛ в сыворотке (но без клинических признаков АФС) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сутки). Эти пациенты требуют тщательного динамического наблюдения, т.к. риск тромботических осложнений у них весьма высок [25, 47].

Для тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, два варианта вмешательства заслуживаютособого внимания: лечение эноксапарином — у женщин с привычной поздней потерей плода и лечение фолиевой кислотой — при тяжелом гестозе [23, 47].

В исследовании эноксапарина, были протестированы 96 женщин, которые имели привычное невынашивание (3 или более в I триместре (7–12 недель), 2 или более во II триместре, или 1 — в III триместре). Учитывались только потери с выявлением плодового полюса ранее при ультразвуковом исследовании. Примерно у 66,6% обследованных был выявлен тромбофилический полиморфизм. Последующие беременности у этих женщин лечили 40 мг эноксапарина ежедневно (80 мг ежедневно при комбинированных аномалиях). Результаты были одинаковыми при применении 40 мг и 80 мг эноксапарина. Хотя эти результаты были положительными, использование контроля несет вероятность наличия систематической ошибки, из-за которой эффект может быть переоценен. Необходимы более тщательные исследования влияния эноксапарина [47].

У больных как вторичным, так и первичным АФС, леченых высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше всего варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. �меются данные о том, что лечение варфарином в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0–2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО — 3,0–4,5) [20].

Лечение гепарином в дозе 5000 ЕД 2–3 раза в день в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2–3 раза [25].

В нескольких других исследованиях изучалось применение ацетилсалициловой кислоты в малой дозе (81 мг в день) до зачатия с последующим применением нефракционированного гепарина у женщин с наличием в анамнезе привычного невынашивания беременности. В одном из исследований, в которое было включено 149 женщин с привычным невынашиванием, связанным с различнымипрокоагуляционными дефектами, а также фактором V Лейден, менее чем у 1% терапия оказалась неудачной [47].

У всех лиц (беременных и небеременных) потребление фолиевой кислоты значительно снижает уровень гомоцистеина. Эффективность является наибольшей в случае, если перед лечением уровень гомоцистеина был самым высоким и наименьшая, если уровень гомоцистеина был сравнительно небольшим. Уменьшение уровня гомоцистеина наблюдается при применении фолиевой кислоты в дозе от 0.5 до 5 мг фолиевой кислоты в день в сочетании с витамином B6. Никаких дополнительных преимуществ не было получено также при приеме витамина B12. Похоже, что фолиевая кислота наиболее благоприятна для снижения уровня гомоцистеина в присутствии полиморфизма MTHFR, т.к. эти лица имеют наиболее высокие уровни гомоцистеина [25, 37].

Сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды) [42, 47].

Таким образом, профилактика, ранняя диагностика АФС и других тромбофилических состояний, назначение адекватной ранней терапии предоставят реальную возможность снизить количество тромботических осложнений у беременных. Введение полноценного скрининга беременных, выявление возможных тромбофилических осложнений, даст возможность поставить своевременно диагноз и начать терапию до возникновения клинических проявлений вышеописанных нозологий.



Л�ТЕРАТУРА

1. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом // Терап. арх. — 1995. — № 5. — С. 41–44.

2. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса / Демина Т.Н., Майлян Э.А., Гюльмамедова �.Д., Гюльмамедова В.А. // Репрод. здоровье женщины. — 2003. — № 13. — С. 43—48.

3. Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска / Карпов Н.Ю., Баранов А.А., Шилкина Н.П. и др. // Клин. мед. — 1999. — № 4. — С. 19–22.

4. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России / Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. // Клин. мед. — 1998. — № 2. — С. 411.

5. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме / Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. — Москва—Ярославль, 1995. — С. 162.

6. Антитела Рє 2-β-гликопротеину1 РїСЂРё РЎРљР’ / Решетняк Рў.Рњ., Дерксен Р .Р’., Алекберова Р—.РЎ. Рё соавт. // Клин. мед. — 1998. — в„– 3. — РЎ. 36—40.

7. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада—Х, 2002. — 304 с.

8. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differencial diagnosis / Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Shoenfeld Y. // Boca Raton. — 1996. — № 5. — Р. 312.

9. Hyperhomocysteinemia is common in patients with antiphospholipid syndrome and may contribute to expression of major thrombotic events / Avivi I., Lanir N., Hoffman R., Brenner B. // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2002. — № 13 (2). — Р. 169—172.

10.Berman J., Girardi G., Salmon J.E. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // J. Immunol. — 2005. — № 174 (1). — Р. 485—490.

11.Branch D.W., Andres R., Digre K.B. The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia // Obstet. Gynecol. — 1989. — № 73. — Р. 541—545.

12.Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second Intarnational Workshop for Identification of Lupus Anticoagulants. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Antiphospholipid Antibodies of the ISTH // Thromb. Haemost. — 1995. — № 74. — Р. 1597.

13.Cervera R., Asherson R.A., Lie J.T. Clinicopathologic correlations of the antiphospholipid syndrome // Sem. Arthr. Rheum. — 1995. — V. 24, № 4. — Р. 262—272.

14.Couto E., Barini R., Nomura M.L., Annichino-Bizzacchi J.M. Methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation together with anticardiolipin antibody duing pregnancy: a case report // San Paulo Med. J. — 2002. — № 120 (5). — Р. 152—153.

15.Anti-thyroid antibodies and antiphospholipid syndrome: evidence of reduced fecundity and of poor pregnancy outcome in recurrent spontaneous aborters / De Carolis C., Greco E., Guarino M.D. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2004. — № 52 (4). — Р. 263—236.

16.Soluble thrombomodulin levels among women with a history of recurrent pregnancy loss, with or without antiphospholipid antibodies / De Larranaga G.F., Remondino G., Alonso B.S., Voto L. // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2005. — № 16 (1). — С. 31—35.

17.Di Nisio M., Peters L., Middeldorp S. Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — № 18 (2). — CD004734.

18.Drife J. Thromboembolism: Reducing maternal death and disability during pregnancy // Br. Med. Bull. — 2003. — № 67 (1). — Р. 177—190.

19.Anticardiolipin antibodies and giant cell arteritis. A prospective, multicenter casecontrol study / Duhaut P., Berruyer M., Pinede L. et al. // Arthritis and Rheum. — 1998. — № 41. — Р. 701.

20.Erkan D., Lockshin M.D. How much warfarin is enough in APS related thrombosis? // Thromb. Res. — 2004. — № 114 (5–6). — Р. 435—442.

21.Farquharson R.G., Quenby S., Greaves M. Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy: A Randomized, Controlled Trial of Treatment // Obstet. Gynecol. — 2002. — № 100. — Р. 408—413.

22.Galli M., Barbui T. Antiphospholipid syndrome: clinical and diagnostic utility of laboratory tests // Semin. Thromb. Hemost. — 2005. — № 31 (1). — Р. 17—24.

23.Gallus A.S. Management options for thrombophilias // Semin. Thromb. Hemost. — 2005. — № 31 (1). — Р. 118—126.

24.Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant // Brit. Med. J. — 1983. — V. 187. — P. 1088—1089.

25.Jilma B., Kamath S., Lip G. Y.H. Antithrombotic therapy in special circumstances // BMJ. — 2003. — V. 326. — P. 37—40.

26.Antiphospholipid antibodies and pregnancy / Kdous M., Hachicha R., Lombroso R., Gallardo G. // Tunis Med. — 2005. — V. 83 (1). — P. 1—5.

27.Khamashta M.A., Asherson R.A. Hughes syndrome: antiphospholipid antibodies move to thrombosis in 1994 // Br. J. Rheumatol. — 1995. — V. 34. — P. 493—494.

28.Lassere M., Empson M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy — a systematic review of randomized therapeutic trials // Thromb. Res. — 2004. — V. 114 (5—6). — P. 419—426.

29.Homocysteine levels in women with antiphospholipid syndrome and normal fertile controls / Lee R.M., Brown M.A., Ward K., Nelson L., Branch D.W., Silver R.M. // J. Reprod. Immunol. — 2004. — V. 63 (1). — P. 23—30.

30.Anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I antibodies / Marai I., Tincani A., Balestrieri G., Shoenfeld Y. // Autoimmunity. — 2005. — V. 38 (1). — P. 33—38.

31.Marai I., Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. The systemic nature of the antiphospholipid syndrome // Scand. J. Rheumatol. — 2004. — V. 33 (6). — P. 365—372.

32.Mc Crae K.R. Antiphospholipid antibody associated thromboses: a consensus for treatment // Lupus. — 1996. — № 5. — Р. 560.

33.McNeil H.P., Chesterman C.N., Kliris S.A. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies // Adv. Immunol. — 1991. — V. 49. — P. 193—280.

34.Miesbach W., Scharrer I. The antiphospholipid syndrome // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2004. — V. 129 (47). — P. 2547—2552.

35.Nishiguchi T., Kobayashi T. Antiphospholipid syndrome: characteristics and obstetrical management // Curr. Drug Targets. — 2005. — V. 6 (5). — P. 593—605.

36.A prospective, controlled multicenter study of obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies / Out H.J., Bruinse H.W., Christiaens G.C.M.L. et al. // Clin. Exp. Rheum. — 1992. — V. 10. — № 6. — P. 648.

37.Ozturk O., Saridogan E., Jauniaux E. Drug intervention in early pregnancy after assisted reproductive technology // Reprod. Biomed. Online. — 2004. — V. 9 (4). — P. 452—465.

38.Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease. A clinical perspective // Ann. Intern. Med. — 1997. — V. 127. — P. 895.

39.Reber G., de Moerloose P. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies — when and how should they be measured? // Thromb. Res. — 2004. — V. 114 (5—6). — P. 527—531.

40.Ronin-Walknowska E., Sipak-Szmigiel O. Immunological aspects of premature termination of pregnancies // Med. Wieku Rozwoj. — 2003. — V. 7 (3) (Suppl 1). — P. 65—78.

41.Latent hemodynamic abnormalities in symptom-free women with a history of preeclampsia / Spaanderman M.E., Ekhart T.H., van Eyck J. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 182 (1), рt 1. — P. 101—107.

42.Spinnato J.A., Clark A.L., Harris E.N. Intravenous immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — V. 172. — P. 690.

43.Pregnancy Study Group of Italian Society of Rheumatology. Pregnancy and autoimmunity: Maternal treatment and maternal disease influence on pregnancy outcome / Tincani A., Rebaioli C.B., Frassi M. et al. // Autoimmun Rev. — 2005. — V. 4 (7). — P. 423—428.

44.IVIG in APS pregnancy / Triolo G., Ferrante A., Accardo-Palumbo A., Ciccia F. et al. // Lupus. — 2004. — V. 13 (9). — P. 731—735.

45.Velayuthaprabhu S., Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion // Ind. J. Med. Sci. — 2005. — V. 59 (8). — P. 347—352.

46.Verspyck E., Marpeau L. Thrombophilias and vascular placental pathology. A survey of the literature // Rev. Med. Int. — 2005. — V. 26 (2). — P. 103—108.

47.Wilkins-Haug L. // OBG management. — 2003 — V. 15. — № 4.

48.International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop / Wilson W.A., Charavi A.E., Koike T. et al. // Arh. Rheum. — 1999. — V. 42. — P. 1309—1312.

49.Wilson W.A. Аntiphospholipid syndrome // Rheum. Dis. Clin. of N. Amer. — 2001. — V. 27. — P. 3.

50.Yasuda S. Pathogenic roles of anti-beta2-GPI antibody in patients with antiphospholipid syndrome // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. — 2004. — V. 27 (6). — P. 373—378.



Здоровье женщины





Читайте также новости здоровье в главных новостях Украины, России, Европы и мира
К вашим услугам стоматология и зубное протезирование
Женские новости. Красота и здоровье
Расписание поездов по основным станциям Украины
Расписание самолетов, авиарейсы по основным аэропортам Украины
Расписание автобусов по основным автостанциям Украины
Расписания транспорта Украина
Новости Евро-2012 для любителей спорта и путешественников
Отдых и путешествия, туризм, гостиницы, транспорт