ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕФПОДОКСИМА ПРОКСЕТИЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

: 2009/9/23 | : Современная педиатрия

А.Е. Абатуров, О.Н. Герасименко
Днепропетровская государственная медицинская академия

Резюме. В статье представлены литературные данные об антибактериальной активности цефподоксима проксетила и результаты изучения клинической эффективности препарата «Цефодокс» при лечении внегоспитальных пневмоний у часто болеющих детей раннего возраста. Дано понятие о биопленке как надорганизменной (биосоциальной) системе, функционально координированной колонии бактерий и ее роли в формировании резистентности к действию антибактериальных препаратов.

Резюме. У статті представлені літературні дані щодо антибактеріальної активності цефподоксиму проксетилу та результати вивчення клінічної ефективності препарату «Цефодокс» при лікуванні позалікарняних пневмоній у часто хворіючих дітей раннього віку. Дано поняття про біо-плівку як надорганізменну (біосоціальну) систему, функціонально координовану колонію бактерій та її роль у формуванні резистентності до дії антибактеріальних препаратів.

Summary. In this article the literature data about the antibacterial activity of cefpodoxime proxetil and the results of study of clinical efficacy of the medicine «Cefodox» for the treatment of outhospital pneumonia in early age children with repeated infections of upper respiratory tract are presented. The understanding of the biofilm as an overorganism (biosocial) system, functionally coordinated colony of bacteria and its role in forming resistance to the action of antibacterial drugs is presented.

Вступление

    В настоящее время наблюдается переход от традиционного представления о бактериях как строго одноклеточных организмах к представлению о микробных сообществах как целостных структурах, регулирующих свои поведенческие реакции в зависимости от изменения условий обитания. В современной микробиологии намечается постепенный переход к биосоциальному («биополитическому») мировоззренческому подходу к пониманию жизни микроорганизмов. Колонии практически всех видов бактерий демонстрируют способность к клеточной дифференцировке и многоклеточной организации. Эта способность наиболее очевидно проявляется при росте бактерий в их природных местах обитания, где они формируют различные многоклеточные структуры: биопленки, бактериальные маты, плодовые тела и др. [1,2,8,9,16].
    
    Бактерии в колонии находятся в тесной клеточно-клеточной коммуникации. Грамположительные и грамотрицательные бактерии колонии биопленки, взаимодействуя с раздражителем, продуцируют сигнальные и «сенсинговые» молекулы, которые регулируют деятельность колонии. Одна из форм клеточноклеточной коммуникаций бактериальных колоний получила название Quorum Sensing. Понятие «ощущение кворума» (Quorum Sensing) было предложено в 1994 г. Оно означает восприятие клетками изменений среды, которые наступают при достижении бактериальной культурой некоторой пороговой численности, и реакцию на эти изменения. Quorum sensing идентифицирован в колониях грамм-положительных бактерий (Str. pneumoniae, Bacillus subtilis, St. aureus), грамотрицательных бактерий (V. fischeri, P. aeruginosa, Agrobacterium tumefaciens, Erwinia carotovora). Бактерии продуцируют химические субстанции, получившие название аутоиндукторы. С увеличением плотности колонии увеличивается и концентрация аутоиндукторов.

    Достигнув определенной концентрации, аутоиндукторы связываются с их рецепторами на поверхности мембран соседних бактерий (достижение кворума), активируют внутрибактериальные сигнальные пути, под действием которых меняется экспрессия определенных генов.

     Вызванные аутоиндукторами изменения транскрипционной активности генов обуславливают усиление защитной биолюминесценции, вирулентности, продукции бактерицидных пептидов и формирование биопленки [5,6]. В последнее время установлено, что около 65% бактериальных инфекций, поражающих человека, могут организовывать биопленку. Биопленка — это функционально координированная, связанная с поверхностью объекта в защитной полисахаридной оболочке колония ассоциированных между собой бактерий с синхронизированной генной экспрессией. В пределах одной биопленки могут сосуществовать грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы. Бактерии в биопленках отделены от свободно плавающих планктонных форм внеклеточной полимерной субстанцией и характеризуются более медленным темпом роста, сниженным регулированием определенных генов и высоким уровнем обмена плазмид [16,19].
    
    Экспериментально показано, что начальные элементы биопленки могут сформироваться в течение двух часов инкубации, достигая максимальной интенсивности уже через 24 часа [7]. Бактерии биопленки более устойчивы к действию антибиотиков, чем их планктонные бактерии, в связи с защитной функцией пленки, пространственно разобщающей бактерии и антибиотики и создающей благоприятную среду в пределах пленки. В результате бактерии в биопленках остаются в живых при концентрациях антибиотиков, которые в 1000 раз выше смертельных концентраций для планктонных
бактерий. Были предложены три механизма, объясняющие резистентность бактериальных колоний биопленок к действию антибактериальных препаратов: снижение уровня проникновения антибактериального препарата в бактерии, медленный рост бактерий, индукция биопленочного фенотипа [17]. Представлены доказательства о значении развития биопленок при муковисцидозе [15], хронических неспецифических заболеваниях органов дыхания у взрослых.

    По мнению А. Гинцбург (2006), очаги биопленок появляются при всех рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях, в частности бронхолегочных. Когда биопленки достигают определенного размера, от них начинают отрываться части, которые разносятся с кровотоком или по пищеварительному тракту по организму. Происходит образование новых очагов биопленки, что является аналогом метастазирования злокачественных клеток.
   
    В последниегоды отмечается неуклонная тенденция распространения пенициллинрезистентных штаммов Str. pneumoniae, устойчивых к аминопенициллинам, цефалоспоринам I–II поколений и макролидам, в то же время показано влияние на жизнедеятельность бактерий биопленок цефалоспоринов III поколения — цефподоксима, цефамандола — в сочетании с дисперсином B. Цефподоксим проксетил — оральный цефалоспорин третьей генерации, обладающий высокой антибактериальной активностью относительно широкого спектра грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий.
 
    Цефподоксим показал хорошую антибактериальную активность против St. pneumoniae, Haemophilus influenzae, метицилин-чувствительного Staphylococcus spp., Str. pyogenes, Str. agalactiae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae и др. [13]. Проведенные в Испании исследования (2007 г.) показали, что штаммы Str. pneumoniae, нечувствительные к действию пенициллина, чувствительны к цефподоксиму в 99,5% случаев [14].

     По данным Z.Y. Sun и соавт. [11], чувствительность Str. pneumoniae к первому (цефалексину), второму (цефаклору) и третьему (цефподоксиму) поколению цефалоспоринов составляет 6,0%, 45,1% и 88,7% соответственно. При сравнительном анализе антибактериальной активности наиболее часто назначаемых оральных цефалоспоринов (цефаклора, цефдинира, цефподоксима, цефпрозила, цефуроксима аксетила, цефалексина) и амоксициллина/клавуланата было показано, что цефподоксим по активности относительно H.influenzae превосходит другие средства [10,18].

    В стандартном режиме цефподоксим не уступает или превосходит амоксициллин с клавулановой кислотой, цефиксим, цефуроксим аксетил, цефаклор при лечении детей с бактериальными инфекциями респираторного тракта [12]. Так, по данным 1090 исследований 22 бактериальных штаммов 15 различных медицинских учреждений Японии, проведенных Abe T. и соавт. [4] с июня 2000 г. по март 2001 г., цефподоксим превосходил по антибактериальной активности цефаклор, цефдинир, цефдиторен, цефкапен. Считается, что в регионах, где наблюдается снижение чувствительности респираторнотропных инфекционных агентов к действию пенициллинов и макролидов, цефподоксим может использоваться в качестве препарата выбора [3].

   Бактериальные процессы органов дыхания у часто болеющих детей, механизмы защиты респираторного тракта которых характеризуются недостаточной активностью дефензинов, коллектинов, эфалина, лизоцима, лактоферрина, калпротектина, лактопероксидазы и других факторов, предупреждающих взаимодействие бактерий, протекают с возникновением биопленки. Учитывая спектр антибактериального действия и наличие влияния на биопленки, целью нашей работы явилось изучение эффективности цефподоксима проксетила при внегоспитальных пневмониях у часто болеющих детей раннего возраста.

     В задачи исследования входило изучение клинической эффективности применения орального цефалоспорина III генерации цефподоксима проксетила (препарат «Цефодокс» представлен в Украине компанией «Мегаком») в качестве стартового антибиотика при лечении внебольничных пневмоний у часто болеющих детей раннего возраста. Цефодокс содержит неактивное соединение (пролекарство), которое всасывается из желудочнокишечного тракта и превращается в свой активный метаболит — цефподоксим. Форма выпуска: суспензия 50 мл со вкусом лимона, содержащая в 5 мл 50 мг (100 мг) цефподоксима проксетила; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие цефподоксима проксетила 100 мг (200 мг), в одной упаковке 10 таблеток.

 Материал и методы исследования

    Под нашим наблюдением находилось 17 часто болеющих детей раннего возраста с неосложненной формой внегоспитальной пневмонии, в терапию которых был включен Цефодокс в качестве стартового орального антибиотика. Цефодокс назначался внутрь из расчета 10 мг/кг массы тела ребенка в сутки в 2 приема после еды. Длительность курса лечения определялась достижением стойкой нормализации температуры тела, положительной динамикой физикальных данных и составила в среднем 8,9±1,5 дня.

    До начала включения Цефодокса в терапию амбулаторно лечение проводилось на протяжении 5,7±1,3 дней. Клиническую эффективность Цефодокса оценивали по критериям, приведенным в Европейском руководстве по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Клинически эффективным препарат считали при
полном исчезновении клинических и рентгенологических симптомов заболевания по окончании лечения. Все дети получали наряду с Цефодоксом комплексную терапию, включавшую муколитическую, витаминотерапию, оральную дезинтоксикационную терапию, физиотерапевтические процедуры. В группу сравнения вошли 16 детей, которые соответствовали основной группе по возрасту, полу, тяжести состояния, ведущим синдромам, но в лечении которых использовался парентеральный антибиотик — цефалоспорин III генерации. Предварительно эффективность лечения оценивали на 3–4 день терапии, окончательно (с обязательным контрольным рентгенологическим исследованием органов грудной клетки, определением показателей гемограммы) — на 12–14 день лечения. Контроль динамики клинических показателей и безопасность лечения оценивали ежедневно.

     В исследовании использовались следующие методы: изучение анамнестических данных; объективное обследование детей; рентгенография органов груднойклетки; общие параклинические методы исследования; биохимическая гепатограмма и нефрограмма; бактериологическое исследование мокроты; бактериологическое исследование кала.


Результаты исследований и их обсуждение

    В клинической картине большинства больных до начала лечения доминировали интоксикационный и катаральный синдромы: субфебрильная и (или) фебрильная лихорадка в течение 3–5 дней, бледность и (или) мраморность кожи, изменение поведения (признаки возбуждения или апатии). Симптомы астенизации — общая слабость, недомогание, снижение аппетита — наблюдались практически у всех пациентов. Смешанная одышка была не резко выраженной и непостоянной. Кашель был практически у всех больных в начале заболевания сухой, затем — влажный.

    Перкуторно над легкими локально отмечалось укорочение перкуторного звука, над остальными участками — либо легочный звук (15 детей), либо коробочный (2 детей).

    Аускультативно в зоне укорочения выслушивались мелкопузырчатые влажные хрипы — у 11 больных, крепитирующие — у 4, ослабленное дыхание — у 2 детей.

 Физикальные изменения в среднем наблюдались на протяжении 10–12 дней. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы соответствовали выраженности интоксикационного синдрома, дыхательной недостаточности и проявлялись тахикардией (100%), приглушенностью сердечных тонов — у 8 (47,1%) детей. В общем анализе крови большинства больных до начала лечения отмечались: лейкоцитоз (9,7±1,3·109/л) — у 13 (76,5%) детей, нейтрофилез — у 16 (94,1%), со сдвигом влево — у 9 (52,9%), повышение СОЭ у всех детей — 15,7±3,4 мм/ч, нормохромная анемия — у 8 (47,1%) больных детей. Показатели биохимической гепатограммы и нефрограммы до начала лечения регистрировались в пределах возрастной нормы.



   Через 2 дня после начала лечения у 94,1% (16 из 17 пациентов) отмечалась положительная клиническая динамика течения болезни: уменьшились проявления интоксикационного синдрома (температура тела нормализовалась либо снизилась до субфебрильных величин (в среднем составила 37,3±0,3°С), повысился аппетит, уменьшились слабость,
недомогание; дети стали более активными (рис.).

    Это позволило продолжить начатую эмпирически терапию антибиотиком Цефодокс. На 8–9 день терапии отмечалась положительная динамика гематологических показателей: количество лейкоцитов уменьшилось и в среднем составило 7,2±0,9·109/л, СОЭ снизилась до 5,7±1,6 мм/ч. Контрольная рентгенография органов грудной клетки, проведенная на 10–12 день терапии, показала полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации легких у 16 детей основной группы и у 16-ти детей контрольной группы, у одного ребенка отмечалось значительное уменьшение инфильтративной тени.
   
     Нормализация физикальных изменений в легких отмечалась в среднем к 7–12 дню лечения. Цефодокс существенно не влиял на микробиоценоз кишечника, что подтверждено соответствующими микробиологическими исследованиями. Все дети хорошо переносили препарат, побочных реакций не зарегистрировано. Кроме того необходимо отметить преимущества назначения суспензии Цефодокс внутрь как наиболее щадящего метода, исключающегоо психотравмирующий эффект и вероятность послеинъекционных осложнений.

Выводы

1. Применение орального цефалоспорина III генерации цефподоксима проксетила (Цефодокс) можно считать одними з перспективных направлений антимикробной терапии в связи с:
-  высокой активностью относительно большинства потенциальных возбудителей внебольничных пневмоний у детей (Str. рneumoniae, Haemophilus influenzae et parainfluenzae, Moraxella catarrhalis) и вероятным действием на биопленки;
-  исключением психотравмирующего эффекта;
-  благоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой;
-  отсутствием выраженных побочных эффектов.

2. Цефподоксима проксетил («Цефодокс») можно рекомендовать в качестве стартового эмпирического антибиотика при лечении часто болеющих детей раннего возраста с внегоспитальной формой пневмонии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Грузина В.Д. Коммуникативные сигналы бактерий // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — Т.48, №10. — С. 32—39.
2. Олескин А.В., Ботвинко И.В., Цавкелова Е.А. Колониальная организация и межклеточная коммуникация у микроорганизмов // Микробиол. — 2000. — Т.69, №3. — С. 309—327.
3. Aggarwal A., Rath S. Cefpodoxime — utility in respiratory tract infections and typhoid fever // Indian. J. Pediatr. — 2004. — Vol.71, №5. — P. 413—415.
4. Antibacterial activity of cefpodoxime against clinical isolates in 2000 and 2001 / T. Abe, T. Fukuoka, Y. Sato, K. Ito, M. Sei // Jpn. J. Antibiot. — 2002. — Vol.55, №6. — P. 827—843.
5. Bacterial communication («quorum sensing») via ligands and receptors: a novel pharmacologic target for the design of antibiotic drugs / R.B. Raffa, J.R. Iannuzzo, D.R. Levine, K.K. Saeid, R.C. Schwartz, N.T. Sucic, O.D. Terleckyj, J.M. Young // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2005. — Vol.312, №2. — P. 417—423.
6. Bauer W.D., Robinson J.B. Disruption of bacterial quorum sensing by other organisms // Curr. Opin. Biotechnol. — 2002. — Vol.13. — P. 234—237.
7. Biofilm Formation by Stenotrophomonas maltophilia: Modulation by Quinolones, Trimethoprim-Sulfamethoxazole and Ceftazidime /G. Di Bonaventura, I. Spedicato, D. D'Antonio, I. Robuffo, R. Piccolomini // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — Vol.48, №1. — P. 151—160.
8. Chicurel M. Bacterial biofilms and infections. Slimebusters // Nature. — 2000. — Vol.408. — P. 284—286.
9. Costerton J.W., Stewart P.S., Greenberg E.P. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections // Science. — 1999. — Vol.284. — P. 1318—1322.
10. Dabernat H., Seguy M., Faucon G., Delmas C. Epidemiology of Haemophilus influenzae strains collected in 2004 in France and in vitro assessment of their susceptibility to antibiotics // Med. Mal. Infect. — 2007. — Vol.37, №6. — P. 320—324.
11. Epidemiological study of Streptococcus pneumoniae in the nasopharynx of healthy children under 5 years of age in Wuhan / Z.Y. Sun, J.Zhang, L. Li, X.H. Zhu, H.W. Wang, Y. Ma // Zhonghua Er Ke Za Zhi. — 2007. — Vol.45, №5. — P. 382—386.
12. Fulton B., Perry C.M. Cefpodoxime proxetil: a review of its use in the management of bacterial infections in paediatric patients // Pаediatr. Drugs. — 2001. — Vol.3, №2. — P. 137—158.
13. Hadley J.A., Pfaller M.A. Oral beta-lactams in the treatment of acute bacterial rhinosinusitis // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2007. — Vol.57, №3 (Suppl). — P. 47—54.
14. Influence of penicillin/amoxicillin non-susceptibility on the activity of third-generation cephalosporins against Streptococcus pneumoniae / A. Fenoll, M.J. Gimenez, O. Robledo, L. Aguilar, D. Tarrago, J.J. Granizo, J.E. Martin-Herrero // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2007. Oct 18; [Epub ahead of print]).
15. Koch C., Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis // Lancet. — 1993. — Vol.341. — Р. 1065—1069.
16. Lasa I., Del Pozo J.L., Penades J.R., Leiva J. Bacterial biofilms and infection // An. Sist. Sanit. Navar. — 2005. — Vol.28, №2. — P. 163—175.
17. Mah T.C., O'Toole G.A. Mechanisms of biofilm resistance to antimicrobial agents // Trends Microbiol. — 2001. — Vol.9. — P. 4—39.
18. Sader H.S., Jacobs M.R., Fritsche T.R. Review of the spectrum and potency of orally administered cephalosporins and amoxicillin/clavulanate // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2007. — Vol.57, №3 (Suppl). — P. 5—12.
19. The physiology and collective recalcitrance of microbial biofilm communities / P. Gilbert, T. Maira-Litran, A.J. McBain, A.H. Rickard, F.W. Whyte // Adv. Microb. Physiol. — 2002. — Vol.46. — P. 202—256.


Ключевые слова: внебольничная пневмония, часто болеющие дети, цефалоспорины для приема внутрь, Цефодокс.
Ключові слова: позалікарняна пневмонія, часто хворіючі діти, цефалоспорини для орального застосування, Цефодокс.
Key words: outhospital pneumonia, children with repeated infections of upper respiratory tract, сefalosporins for oral use, Cefodox.



:
.

:
http://old.medexpert.org.ua/modules/myarticles/article_storyid_352.html

:


.
.