ПОИСК УНИВЕРСАЛЬНОГО СРЕДСТВА ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ: ИММУННАЯ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ СОСТАВЛЯЮЩИЕ КАК ВАЖНЫЙ КОМПОНЕНТ КОМПЛЕКСНОГО ДЕЙСТВИЯ

: 2009/9/24 | : Современная педиатрия

Л.С. Овчаренко, А.А. Вертегел, Т.Г. Андриенко, Н.Н. Мирошниченко, В.П. Медведев, И.И. Редько, Н.В. Жихарева, И.В. Самохин
Запорожская медицинская академия последипломного образования

Резюме. В исследовании доказано, что применение «Лазолвана» у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом или бронхиальной астмой в течение 14 дней в возрастной дозировке позволяет реализоваться, наряду с основными эффектами препарата (мукоактивный и стимуляция синтеза сурфактанта), таким положительным дополнительным эффектам, как противовоспалительный, иммуномодулирующий и гипосенсибилизирующий, Это позволяет рекомендовать «Лазолван» в качестве средства первой линии мукоактивной терапии в педиатрии.

Резюме. У дослідженні доведено, що застосування «Лазолвану» у дітей з рецидивним обструктивним бронхітом або бронхіальною астмою протягом 14 днів у віковому дозуванні дозволяє реалізуватися, поряд з основними ефектами (мукоактивний і стимуляція синтезу сурфактанту), таким позитивним додатковим ефектам препарату, як протизапальний, імуномодулюючий та гіпосенсибілізуючий. Це дозволяє рекомендувати «Лазолван» у якості засобу першої лінії мукоактивної терапії в педіатрії.

Вступление

   Успех терапии заболеваний органов дыхания инфекционного или неинфекционного (аллергического) генеза в значительной мере зависит от динамики восстановления основных физиологических параметров их функционирования. К таковым относятся: работа мукоцилиарного транспорта, характер бронхиального секрета, инструменты локального и системного иммунитета, способность слизистой оболочки к регенерации, целостность рецепторного аппарата, полноценная биопленка из резидентной микрофлоры. При любом терапевтическом воздействии, направленном на купирование патологического процесса в респираторном тракте, следует стремиться к максимальному охвату всех вышеперечисленных составляющих. Такой подход требует одновременного использования нескольких лекарственных препаратов, что часто имеет ограничения, как с медицинской, так и с экономической точки зрения. Поэтому наиболее рациональным является применение средств с комплексным характером действия, способных прямо либо косвенно влиять сразу на несколько звеньев, обеспечивая нормальную работу всей дыхательной системы в целом.

    Примером такого препарата является «Лазолван» (действующее вещество — амброксол) производства «Boehringer Ingelheim». После перорального применения «Лазолван» почти полностью усваивается, при этом абсолютная биодоступность составляет приблизительно 98%. Препарат быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема. Амброксол начинает действовать приблизительно через 30 минут после применения, и действие продолжается 7–12 часов. Фармакологические свойства амброксола, входящего в состав «Лазолвана», обеспечивают разжижение бронхиального секрета, активацию движения ресничек мерцательного эпителия, секретомоторное действие, восстановление мукоцилиарного транспорта, противовоспалительный и антиоксидантный эффект, увеличение активности макрофагов, проникновение антибактериальных препаратов в альвеолярную ткань.

    Амброксол является единственным стимулятором синтеза сурфактанта, который препятствует проникновению в клетки эпителияпатогенных микроорганизмов, обеспечивает транспорт чужеродных частиц из альвеол в бронхи, улучшает «скольжение» бронхолегочного секрета по эпителию, усиливает мукоцилиарный транспорт. Под действием «Лазолвана» происходит не только увеличение размеров внутриклеточных телец, накапливающих вещество сурфактанта (плоские тельца), но и увеличение содержания и активизация синтеза фосфолипидов в легочной ткани. «Лазолван» ингибирует фермент фосфолипазу А2, которая играет ведущую роль в метаболизме поверхностно_активных фосфолипидов. Повышая количество сурфактанта, «Лазолван» усиливает мукоцилиарный транспорт [8].



    Установлено антиоксидантное действие амброксола [5], противовирусная активность [9], способность увеличивать скорость пассивной диффузии антибиотика из плазмы крови в ткани легких [6]. «Лазолван» влияет на процессы воспаления путем действия на высвобождение и (или) выработку различных провоспалительных цитокинов. Установлена способность препарата дозозависимо ингибировать высвобождение интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) мононуклеарами [3], IL-4 и IL-13 из стимулированных базофилов [4]. Ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшить течение лейкоцит-обусловленного легочного повреждения в процессе воспалительной реакции, а также в результате антибиотикотерапии.

    Таким образом, данные литературы указывают на многоплановость действия «Лазолвана», о предпочтительности чего сообщалось выше. Такие эффекты препарата диктуют необходимость определения его комплексного иммунотропного и противовоспалительного эффектов у детей с различными типами воспалительного процесса в респираторной системе — острым инфекционным и хроническим аллергическим.

     Установление характера влияния «Лазолвана» на течение воспалительных реакций возможно только путем динамического исследования концентрации цитокинов в сыворотке крови детей, которые получали препарат для проведения мукотропной терапии. Именно влияние «Лазолвана» на химическое (цитокиновое) обеспечение иммунных и воспалительных процессов является важным в понимании характерадействия препарата при различных патологических состояниях.

    Цитокины — это секретируемые клетками полипептиды, регулирующие и определяющие течение иммунного ответа. Это своего рода химические «слова» для «общения» одной клетки с другой.

    К числу цитокинов, стимулирующих защитные реакции и оказывающих противовирусный и антибактериальный иммунитет, относят ФНО-α, γ-интерферон (γ-ИФН), IL-1, IL-6 и другие, которые играют ведущую роль в индукции ответа острой фазы. ФНО-α продуцируется активированными макрофагами. Он является неотъемлемой частью стресса, обладает противовирусными свойствами, участвует в регуляции клеточного иммунитета, цитотоксичен в отношении раковых клеток, стимулирует противоопухолевые клеточные иммунные ответы, способствует миграции нейтрофилов в очаг воспаления, активирует макрофаги, нейтрофилы, В-лимфоциты. Высокие концентрации ФНО-α в тканях (например при активном воспалении) способствуют гибели клеток (микробных и тканевых), тем самым обуславливая усиление фазы альтерации и развитие дистрофических изменений в шоковом органе.

    Продукция γ-интерферона осуществляется Т-лимфоцитами. Этот цитокин активирует макрофаги, стимулирует фагоцитоз, нейтрофилы и естественные киллеры. В качестве иммуномодулятора повышает и понижает антителообразование, стимулирует клеточный иммунитет, тормозит аллергический ответ (секрецию IgЕ) [1].

   Цель исследования: изучение иммунотропной и противовоспалительной активности препарата «Лазолван» как важного дополнительного компонента терапии патологии органов дыхания у детей.

Материал и методы исследования

   Под наблюдением находилось 125 детей с заболеваниями органов дыхания в возрасте от 3 мес. до 10 лет. Из них было сформировано 5 групп наблюдения по 25 пациентов в каждой:

• дети 1-й группы в возрасте от 3 мес. до 5 лет с острым или обострением рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ), получавшие сироп для детей «Лазолван» («Boehringer Ingelheim»);
• дети 2-й группы в возрасте от 3 мес. до 5 лет с острым или обострением РОБ, получавшие сироп растительного происхождения в возрастной дозировке;
• дети 3-й группы в возрасте от 5 до 10 лет с бронхиальной астмой (БА), получавшие таблетки «Лазолван» («Boehringer Ingelheim»);
• дети 4-й группы в возрасте от 5 до 10 лет с БА, не получавшие амброксол в качестве мукотропной терапии;
• 5-я группа, контрольная,— здоровые дети.

   Из исследования исключались дети с врожденными пороками развития органов дыхания, хроническим бронхитом, муковисцидозом, дефицитом α-1-антитрипсина.

    Группы наблюдения формировались методом фиксированной стратифицированной рандомизации. Контроль динамики обратимой обструкции дыхательных путей проводился на основании клинических критериев и ежедневного мониторинга пиковой объемной скорости выдоха по данным пикфлоуметрии с оценкой по стандартным номограммам, разработанным согласно возрасту ребенка [7]. Исходное и контрольное рентгенологическое исследование проводилось по показаниям. В качестве базисной терапии по показаниям применялись антибактериальные средства, бронхолитики, антипиретики.

    Режим дозирования «Лазолвана»: дети в возрасте 6–10 лет получали по 1 таблетке 2 раза в сутки. Таблетки принимали после еды, запивая водой. Детям в возрасте 2–6 лет назначался сироп (15 мг в 5 мл) по 2,5 мл (1/2 чайной ложки сиропа) 3 раза в сутки, младше 2 лет — по 2,5 мл (1/2 чайной ложки сиропа) 2 раза в сутки. Сироп принимали во время еды.
    
    Длительность терапии составила 14 дней.



    Выбор таблетированной лекарственной формы препарата «Лазолван» у детей старше 6 лет обусловлен необходимостью достижения более высокого комплаенса.

     Кровь для исследования брали из кубитальной вены утром натощак. Определение состояния иммунитета проводилось методами прямого розеткообразования с эритроцитами, покрытыми моноклональными антителами к CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25 (производство Витебского медицинского университета, г. Витебск, Беларусь); тестом спонтанного восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), определения индекса завершенности фагоцитоза, фагоцитарного числа, индекса активации нейтрофилов, установление уровня IgA, IgG, IgM в плазме крови методом радиальной иммунодиффузии в агаре по Mancini G. et al. (1965).

   Количественное определение α-ИФН и TNF-γ проводилось методом иммуноферментного анализа на фотометре-анализаторе SUNRISE («TECAN» Австрия) с использованием ИФА тест-систем «гамма-ИФН-ИФА» и «альфа-ФНО-ИФА» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Обследование проводилось в динамике до и после лечения.

Полученные результаты статистически обрабатывались одновыборочным-количественным критерием Уилкоксона. При статистической обработке результатов использовался персональный компьютер с привлечением пакета программ Microsoft Excel.

    Оценка переносимости и контроль побочных реакций осуществлялись на основании жалоб, данных объективного клинического осмотра и лабораторного обследования (ежедневно на протяжении исследования).

   Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Медицинского исследования, проводимого на людях, которые были приняты Хельсинской Декларацией, и Качественной Клинической Практикой (GCP).

Результаты исследований и их обсуждение

   Так как «Лазолван» назначался, прежде всего, как средство, обладающее мукотропным действием, контроль этого свойства препарата лежал в основе оценки его эффективности. Динамика клинического состояния детей оценивалась в условных баллах на основе формализованной системы базовых клинических показателей для оценки состояния больных с обструктивными и необструктивными болезнями органов дыхания по В.М. Савченко (2001), адаптированной к детскому возрасту [2].

    Оценивались частота и выраженность кашля, вязкость мокроты, выраженность одышки и затрудненного дыхания неприступного характера как результат нарушения дренажной функции бронхов, количество сухих и влажных хрипов.

    Мукотропный эффект «Лазолвана» позволил добиться существенного регресса клинической симптоматики бронхообструктивного синдрома в   первые 3 дня приема препарата детьми 1-й группы. Дети 2-й группы, получавшие растительные муколитики, имели более длительный период малопродуктивного кашля. Пациенты группы «Лазолвана» этотмпериод проходили быстрее, по_видимому за счет способности препарата усиливать синтез и выделение сурфактанта, чего нет при применении других лекарственных средств. В целом «Лазолван» традиционно подтвердил свою высокую клиническую эффективность как мукоактивный препарат, позволяющий получить быстрый необходимый результат.

    Показательным критерием служило сокращение сроков использования антибактериальных средств (в среднем на 1,8 суток) и уменьшение длительности заболевания (в среднем на 2,4 суток), что обусловлено свойством «Лазолвана» увеличивать биодоступность антибиотиков в ткани дыхательной системы.

    У детей 3-й группы «Лазолван» применялся как дополнительный компонент к бронхолитической и противовоспалительной терапии БА. Детям 4-й группы проводилась такая же терапия астмы, но без «Лазолвана». Добавление «Лазолвана» в комплексную терапию БА способствовало более успешному купированию бронхиальной обструкции за счет повышения скорости дренирования бронхиального дерева и удаления вязкой слизи.

    Это проявилось быстрым отхаркивающим эффектом, что важно при терапии малопродуктивного и сухого кашля у детей с БА, а также уменьшением длительности и выраженности симптомов постприступного бронхита.

    По данным пикфлоуметрии у детей 3-й группы отмечено достоверное увеличение показателей пиковой объемной скорости выдоха (ПОС) в среднем на 11–14% по сравнению с больными 4_й группы, что отражает улучшение проходимости крупных бронхов на фоне применения «Лазолвана». Такой же эффект наблюдался и после ингаляции бронхолитиков. Это связано как с более быстрым купированием обструкции крупных бронхов воспалительным секретом, так и с повышением чувствительности адренергических рецепторов респираторного тракта к активирующим стимулам — медикаментозным и эндогенным.

    Таким образом, использование «Лазолвана» как мукомодифицирующего средства при РОБ или БА у детей еще раз подтвердило его высокую эффективность. Результаты иммунологического исследования у детей 3-й и 4-й групп представлены на рисунках 1-3. У детей 1-й и 2-й групп иммунологическое обследование не проводилось в связи с острым периодом заболевания, что не давало возможности объективно в динамике оценить исследуемые параметры.

    Данные, полученные у пациентов с БА из группы «Лазолвана», продемонстрировали увеличение числа фагоцитирующих клеток на фоне улучшения качественных показателей фагоцитоза, чего не отмечалось у больных 4-й группы. Такой эффект важен с позиции физиологической роли фагоцитов в элиминации микробных и немикробных частиц, в том числе аллергенов. Показательным видится снижение результатов НСТ-теста как проявление противоперекисного действия «Лазолвана».

    А так как наиболее активными клетками, способствующими повышению НСТ-теста, могут являться эозинофильные гранулоциты, то его депрессия свидетельствует об уменьшении эозинофильного воспалительного процесса. Это клинически проявилось более быстрым купированием острого аллергического процесса у детей с БА. При этом способность нейтрофилов активироваться под действием микробной стимуляции не пострадала, что отразилось в высоких цифрах стимулированного НСТ-теста.
 
    Зарегистрированное увеличение количественных показателей клеточного звена иммунитета на фоне приема «Лазолвана» является позитивным для пациентов с БА, так как указывает на угнетение Th2-ответа, а следовательно, на снижение продукции сенсибилизирующих антител. Этот эффект не отмечался у детей 4-й группы, которые не получали «Лазолван».

    Важным положительным эффектом «Лазолвана» является снижение содержания в сыворотке крови IgG, среди которых есть класс антител, способных запускать механизмы аллергии.

     Параллельное увеличение концентрации сывороточного IgА, который является субстратом для секреторного IgА, позволяет эффективно элиминировать микробные антигены с поверхности слизистой оболочки респираторного тракта, снижая дополнительную микробную сенсибилизацию.



     Результаты исследования уровня цитокинов у детей всех групп наблюдения представлены на рисунках 4 и 5. Снижение концентрации ФНО-α свидетельствует о противовоспалительном действии «Лазолвана», что сопровождается снижением воспалительного повреждения шокового органа и ткани (в данном случае слизистой органов дыхания) и их дистрофических изменений, препятствует чрезмерной активации иммунных клеток, предупреждая истощение иммунных реакций.

    Принимая во внимание, что альтерация тканей при воспалении происходит при непосредственном участии ФНО-α, снижение его концентрации уменьшает дезорганизацию клеточно-тканевых структур. Кроме того, применение антибактериальных средств (кроме макролидов и цефтазидима) также приводит к ФНО-α-обусловленной деструкции клеток. Поэтому выявленный эффект «Лазолвана» у детей, как с рецидивирующим обструктивным бронхитом, так и с БА, определяет его обязательное использование и при инфекционном, и при аллергическом процессе.

   Повышение концентрации γ-ИФН демонстрирует способность «Лазолвана» усиливать клеточные (противовирусные) иммунные реакции в условиях повышенной в них потребности, что обеспечивает дополнительный положительный эффектпо элиминации причинно-значимых патогенов (аллергенов) со слизистых оболочек органов дыхания. Полученные данные позволяют рекомендовать «Лазолван» как препарат первой линии при лечении кашля у детей на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Кроме того, за счет ингибирующего действия γ-ИФН на синтез IgE уменьшается сенсибилизирующее влияние аллергенов и микробных токсинов. Установленный эффект в отношении увеличения концентрации γ-ИФН указывает на необходимость использовать «Лазолван» у детей с аллергической патологией респираторного тракта не только с целью мукотропного действия, но и для иммунной коррекции (подавления) аллергической воспалительной реакции.

    Таким образом, выявленные иммунотропные эффекты «Лазолвана» указывают на его противовоспалительное действие, как при инфекционном, так и при аллергическом типе воспаления.

     В течение двухнедельной терапии «Лазолваном» нежелательных явлений и побочных реакций зарегистрировано не было. Аллергические реакции на прием препарата не наблюдались. Это позволяет рекомендовать прием препарата детям с частыми, рецидивирующими или хроническими заболеваниями органов дыхания различного генеза в течение 14 дней.

     Применение «Лазолвана» в течение 14 дней в возрастной дозировке позволяет реализоваться таким дополнительным положительным эффектам препарата, как противовоспалительный, иммуномодулирующий, гипосенсибилизирующий, что вместе с основными эффектами — мукоактивным, стимуляцией синтеза сурфактанта — делает «Лазолван» обязательным компонентом терапии заболеваний органов дыхания.

Выводы

1. «Лазолван» является препаратом первой линии при проведении мукотропной терапии у детей с острым, рецидивирующим или хроническим воспалительным процессом органов дыхания. Это обусловлено его высокой эффективностью как мукоактивного средства и дополнительными свойствами — противовоспалительным, иммуномодулирующим, уменьшением повреждения тканей шокового органа, стимуляцией противовирусного иммунитета.

2. «Лазолван» является средством выбора при лечении острых респираторных вирусных и бактериальных (в том числе внутриклеточных) инфекций у детей, так как обладает способностью усиливать противовирусные клеточные иммунные реакции за счет повышения концентрации γ-ИФН в сыворотке крови, эффективность стимулированного фагоцитоза.

3. При проведении антибактериальной терапии в качестве основного отхаркивающего средства должен назначаться «Лазолван». Это связано с его способностью повышать эффективность и снижать длительность применения антибиотиков, а также ингибировать ФНО-γ-обусловленное воспалительное повреждение тканей, которое имеет место при использовании противомикробных средств.

4. «Лазолван» у детей с аллергической патологией обладает способностью уменьшать сенсибилизирующее влияние аллергенов и микробных токсинов, ингибируя синтез IgE, за счет повышения концентрации γ_интерферона.

5. Высокий профиль безопасности «Лазолвана» у детей, начиная с 3_месячного возраста, в сочетании с подтвержденной многокомпонентной мукотропной эффективностью и установленными важными дополнительными свойствами позволяет рекомендовать его как основное средство мукоактивной терапии в педиатрии.

ЛИТЕРАТУРА


1. Намазова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. — 2000. — №1. — С. 56—67.
2. Савченко В.Н. Формализованная система базовых клинических показателей для оценки состояния больных с хроническими необструктивными и обструктивными болезнями легких // Укр. пульмонолог. журн. — 2001. — №2. — С. 46—50.
3. Ambroxol inhibits interleukin_1 and tumour necrosis factor production in human mononuclear cells / M. Bianchi, A. Mantovani, A. Errol et al. // Agents Actions — 1990. — Vol.31. — P. 275—279.
4. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells / B.F. Gibbs, W. Schmutzler, I.B. Vollrath et al. // Inflamm. Res. — 1999. — Vol.48 — P. 86—93.
5. Antioxidant properties of Ambroxol / D. Nowak, A. Antczak, M. Krol, P. Bialasiewicz, T. Pietras // Free Radic. Biol. Med. — 1994. — Vol.16. — Р. 517—522.
6. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin. Arzneim.— Forsch / J. Spatola et al. // Drug Res. — 1987. — Vol.37. — P. 965—966.
7. Polgar G., Promadhat V. Standard Values // Saunders W.B. Pulmonary Function Testing in Children: Techniques and Standards. — Philadelphia, 1971. — P. 231—233.
8. Wirtz H.R. Effekt von Ambroxol auf die Surfactantsekretion und_synthese von isolierten alveolaren Typ_II_Zellen // Pneumologie. — 2000. — Vol.54. — P. 278—283.
9. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels // Eur. Resp. J. — 2002. — Vol.19. — P. 952—958.

Ключевые слова: дети, обструктивный бронхит, бронхиальная астма, амброксол, фактор некроза опухоли α, γ-интерферон.
Ключові слова: діти, обструктивний бронхіт, бронхіальна астма, амброксол, фактор некрозу пухлини α, γ-інтерферон.



:
.

:
http://old.medexpert.org.ua/modules/myarticles/article_storyid_359.html

:


.
.