ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КРОМОНОВ В ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (ПО ДАННЫМ ЭКСПЕРИМЕНТА)

: 2010/11/1 | : Современная педиатрия

.Н. Каладзе, М.Л. Бабак, А.Н. Самойлов
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Резюме. Проведено гистологическое исследование легочной ткани и сердечной мышцы 20 морских свинок с моделирован_
ной бронхиальной астмой, 15 из которых получали базисную противовоспалительную терапию (кромогликатом нат_
рия или флютиказоном пропионатом). Установлено, что после 3_месячного курса базисной терапии, не зависимо от
применяемого лекарственного средства, в подавляющем большинстве препаратов легких и сердец сохранялись разной
степени выраженности морфологические признаки, характерные для дистрофических изменений. Эффективность
ингаляций кромогликата натрия была менее выражена, однако данный препарат лучше ликвидировал проявления меж_
тканевого отека, чем флютиказона пропионат.

Резюме. Проведено гістологічне дослідження легеневої тканини і серцевого м'яза 20 морських свинок з модельованою бронхіальною астмою, 15 з яких одержували базисну протизапальну терапію (кромоглікатом натрію або флютиказоном пропіонатом). Встановлено, що після 3-місячного курсу базисної терапії, не залежно від лікувального засобу, в переважній більшості препаратів легенів і сердець зберігалися різного ступеня вираженості морфологічні ознаки, характерні для дистрофічних змін. Ефективність інгаляцій кромоглікату натрію була менш вираженою, проте даний препарат краще ліквідовував прояви міжтканинного набряку, ніж флютиказону пропіонат.

Summary. Histological research of pulmonary fabric and cardiac muscle is conducted 20 guinea-pigs with the designed bronchial asthma, 15 from which got base against inflammatory therapy (cromoglicate sodium or fluticasone propionate). It is set that after 3th monthly course of base therapy in swingeing majority of preparations of lights and hearts morphological signs were saved characteristic for the dystrophy changes, not dependency upon preparation with the different degree of expressed. Efficiency of inhalations of cromoglicate sodium was less expressed, however this preparation better had liquidated the displays of intertissue edema, by what fluticasone propionate.

Введение

   Бронхиальная астма (БА) в последнее десятилетие остается одной из нерешенных проблем пульмонологии. По данным статистики, БА регистрируются более чем у 5% взрослого населения и почти у 10% детей [3].

   Несмотря на наличие множества средств и методов терапии данного заболевания, отмечается неуклонный его рост, а также увеличение частоты тяжелых труднокурабельных форм, приводящих к инвалидизации пациента и снижению основных показателей качества жизни [5].

    Разработанные схемы базисной терапии включают ингаляционные глюкокортикостероиды, кромоны и антилейкотриеновые препараты. Если первым и последним уделяется большое внимание и в литературе, и в практике, то кромоны незаслуженно забыты. А ведь данная группа препаратов обладает медленным стартом, конечно менее выраженным воспалительным эффектом, но и меньшими побочными эффектами, особенно если вопрос касается детей дошкольного возраста. Согласно протоколам лечения GINA (2006), степень доказательности эффективности кромонов очень высока — «А».

   В своей практике мы применяли ингаляционные кромоны в виде препарата «Кромитал» (Мидас Керр Фармасьютикалс ПВТ.ЛТД, Индия) в дозе 15 мг в сутки в течение 2-х месяцев 22 детям в возрасте от 7 до 12 лет (9,3±1,1 года) с легкой персистирующей БА, находящимся в постприступном периоде заболевания. Группу сравнения составили 20 пациентов аналогичного возраста, которым с целью базисной терапии БА назначали флютиказон («Фликсотид», GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Великобритания) в дозе 100 мкг в сутки в течение 2-х месяцев. Полученные результаты свидетельствовали о том, что противовоспалительный эффект флютиказона развивается быстрее (уже на первой неделе лечения), но к концу курса терапии достоверных различий в состоянии больных и ФВД в обеих группах не выявлено.

   Целью работы явилось изучение морфологических изменений в бронхолегочной системе и сердечной мышцы морских свинок с моделированной БА на фоне лечения препаратами базисной терапии.

Материал и методы исследования

   Основой для моделирования послужила методика J.J. Bie [6], модифицированная для построения модели БА на морских свинках. Исследование проведено на 20 особях половозрелого возраста, обоего пола, со средней массой 500–700 г, которым через день в течение 20 суток вводили внутрибрюшинно овальбумин из расчета 10 мг на 100 г массы, растворенного в 0,5 мл стерильной апирогенной воды для инъекций. После чего в течение месяца морским свинкам моделировались приступы БА распылением овальбумина в дозе 4 мг на 1 мл дистиллированной воды в течение 10 минут один раз в два дня при помощи ультразвукового ингалятора «Муссон-2». После получения экспериментальной модели БА животным в течение 3 месяцев проводилась ежедневная базисная терапия: 1 подгруппа получала по 2 ингаляции флютиказона пропионата (Фликсотид, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Великобрита6ния) в сутки, 2 подгруппа — по 4 ингаляции (по 1 мг на ингаляцию) кромогликата натрия (Кромитал, Мидас Керр Фармасьютикалс ПВТ.ЛТД, Индия) в сутки.

   Препараты распылялись в самодельную камеру, имитирующую спейсер, из которой морская свинка получала аэрозоль в течение 45–60 секунд. Дозировка вдыхаемого препарата рассчитывалась с учетом массы животного, частоты дыхания и объема камеры 500 см3. Забор материала проводили через 3 месяца от начала лечения базисными препаратами.

Результаты исследований и их обсуждение

    В ходе эксперимента нами смоделирована БА у морских свинок, подтвержденная морфологическими изменениями в виде резко выраженного отека и инфильтрации межальвеолярных перегородок эозинофилами и лимфоцитами, полнокровия сосудов, что свидетельствовало о развитии иммунно_аллергического воспаления. В препаратах легких выявлено чередование участков дистелектазов (ателектазов) с участками повышенной воздушности.

   В просветах бронхиол отмечается скопление слизи и фибрина (рис.1).



   Морфологические признаки воспалительного аллергического процесса в легочной ткани у морских свинок сохранялись в разной степени выраженности, как под влиянием трехмесячного курса базисной терапии, так и у животных, не получавших лечение. Степень выраженности морфологических признаков регистрировалась в виде плюсов (+) от 1 до 4. Полученные нами результаты представлены в таблице 1.



    Как видно из таблицы 1, наиболее выраженные воспалительные изменения выявлены у животных, не получавших базисной противовоспалительной терапии. В этой группе имели место резко выраженные отек межальвеолярных перегородок, десквамация эпителия, спазм бронхиол и значительное количество эозинофилов в бронхах.

   В некоторых полях зрения регистрировались явления пневмосклероза, что свидетельствовало о ремодуляции дыхательных путей и развитии необратимых изменений.

   При использовании с целью базисной терапии кромогликата натрия в течение 3-х месяцев наблюдалось снижение выраженности воспалительной реакции в ткани легкого, уменьшение отека межальвеолярных перегородок и десквамации эпителия, а также проявлений эмфиземы и спазма бронхиол при сохранении явления дистелектазов и значительного количества эозинофилов в бронхах (рис.2).




   В группе животных, получавших противовоспалительную терапию флютиказоном, в значительно меньшей степени отмечается выраженность десквамации эпителия, явления дистелектаза, спазма бронхиол, количества эозинофилов в просвете бронхов (рис.3). Однако выраженность отека межальвеолярных перегородок и эмфиземы осталась достаточно заметной.

   В ходе проведенного исследования нами также установлено, что гипоксия, обусловленная бронхообструктивным синдромом, у экспериментальных животных вызывала выраженную вазоконстрикцию, приводя к ишемизации мышечной ткани сердца [2]. В результате чего в миокарде развивались выраженные метаболические и дистрофические изменения, ухудшающие его работу. Нами оценивались основные морфологические изменения в сердечной мышце по следующим критериям — отек мышечной ткани, дистрофия миокарда, рарификация и фрагментация мышечных волокон, повышение проницаемости сосудов, наличие микрокровоизлияний в ткань сердца [4].



    Так, в подгруппе животных, не принимавших противовоспалительных препаратов, имелись резко выраженные явления отека мышечной ткани сердца и фрагментация отдельных мышечных волокон с менее выраженным проявлением дистрофии миокарда, рарификацией ткани, повышенной проницаемостью сосудов (табл.2). Данные изменения наглядно представлены на рисунке 4. Стрелочками указаны участки выраженного отека мышечной ткани, разрыхление волокон и их фрагментация. Также хорошо видны участки некробиоза отдельных клеток.



    В подгруппе животных, получавших мембраностабилизирующую базисную терапию кромогликатом натрия, наиболее выраженной была дистрофия миокарда при умеренной фрагментации мышечных волокон и незначительных проявлениях рарификации ткани, повышенной проницаемости сосудистой стенки. На рисунке 5 указаны разрывы мышечных волокон на фоне отека ткани сердца.

   В отдельных участках видны гомогенные бесструктурные массы с явлениями дистрофии и очаги распада отдельных волокон в виде глыбок.




   В сердечной ткани экспериментальных животных, получавших противовоспалительную базисную терапию ингаляциями флютиказона пропионата, отмечены сохраняющиеся выраженные проявления отека тканей и рарификации мышечных волокон. Степень фрагментации кардиомиоцитов и количество микрокровоизлияний в миокард были меньше, чем у морских свинок, не получавших лечения. Следует отметить, что под влиянием флютиказона практически стабилизировалась проницаемость сосудистой стенки. На рисунке 6 стрелочками указаны участки межмышечного отека и фрагментации волокон, а также очаги деструкции кардиомиоцитов различной степени выраженности. На данном препарате также хорошо видны участки разрежения мышечной ткани с явлениями дистрофии в кардиомиоцитах.

   Положительный эффект кромогликата натрия на сердечную мышцу объясняется противовоспалительным действием данного вещества за счет стабилизации мембран тучных клеток, что приводит к снижению выброса биологически активных, в том числе и вазоактивных, медиаторов и уменьшению проявлений гипоксии. Восстановление кислородного баланса в организме больного способствует улучшению кровотока в сердечной мышце и обменных процессов в ней. Хотя, как видно из представленного материала, полного восстановления этих процессов под влиянием данной терапии не происходит.

   Улучшение гистологической картины ткани сердца на терапии флютиказоном обусловлены выраженным противовоспалительным эффектом глюкокортикостероидов (ГКС), которые снижают синтез лейкотриенов С4 и Д4, уменьшая проницаемость сосудистой стенки, явления экссудации тучных клеток, а также освобождение биологически активных веществ из них. Однако сохраняющийся межмышечный отек можно, по всей видимости, объяснить частичной минералокортикоидной функцией ИГКС, в результате которой уменьшается выведение ионов натрия и происходит задержка межтканевой жидкости. Хотя последний эффект зависит от вида препарата, его лечебной дозы и длительности терапии.

    Таким образом, из представленного экспериментального материала видно, что противовоспалительная базисная терапия БА, проводимая различными медикаментозными средствами, оказывает положительное влияние на состояние легочной ткани и сердечной мышцы. Однако, несмотря на проводимое лечение, не происходит полного восстановления их структур. Сохраняющиеся нарушения в кардиомиоцитах способствуют снижению функций сердца, что неблагоприятно сказывается на течении основного заболевания.

Выводы

   1. Проведение 3-месячного курса противовоспалительной базисной терапии приводит к улучшению состояния легочной ткани, а также сердечной мышцы, но под ее влиянием не происходит полного восстановления миокарда и структуры бронхолегочной системы.

   2. Применение кромогликата натрия у экспериментальных животных приводило к уменьшению выраженности отека межальвеолярных перегородок, десквамации бронхиального эпителия, а также к снижению межмышечного отека сердечной мышцы и рарификации кардиомиоцитов.

   3. Противовоспалительный эффект кромогликата натрия менее выражен, чем у флютиказона пропионата, но при его применении отмечается значительно более быстрая динамика уменьшения межтканевого отека, как в легочной ткани, так и в сердечной мышце.

   4. Для более выраженного уменьшения воспалительных изменений в бронхолегочной системе требуется более длительный, чем 3 месяца, курс лечения кромогликатом натрия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Влияние интерлейкина5 на сократительную активность гладкомы шечных препаратов бронхов морских свинок / Лещева И. С., Дьякова Е. Ю., Копьева А. П. [и др.] // Наука о человеке. — Томск, 2003. — С. 161—162.
2. Елякова Г. В. Ультраструктура развивающихся элементов мышечной ткани / Г. В. Елякова // Докл. АН СССР. — 1980. — Т. 250, № 6.
1. Ласица О. И. Фликсотид (флютиказона пропионат) — новый кортико стероидный препарат для ингаляционного применения у больных с бронхиальной астмой / О. И. Ласица, О. Н. Курашова // Укр. мед. часопис. — № 3. — С. 9—18.
2. Семенова Л. А. Ультраструктура мышечных клеток сердца при очаговых метаболических повреждениях / Л. А. Семенова, Ю. Г. Целлариус. — Новосибирск, 1978.
3. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов / Г. Б. Федосеев. — СПб. : Мед. информ. агентство, 1995. — С. 63—70; 154—164; 294—307.
4. Absence of Late Airway Response Despite Increased Airway Responsiven ess and Eosinophilia in a Murine Model of Asthma / de Bie J. J., Kneep kens M., Kraneveld A. D. [et. аl.] // Exper. Lung Research. — 2000. — Vol. 26, № 7. — P. 491—507.

Ключевые слова: бронхиальная астма, легкие, сердце, эксперимент, морские свинки, патология, лечение.
Ключові слова: бронхіальна астма, легені, серце, експеримент, морські свинки, патологія, лікування.
Key words: bronchial asthma, lights, heart, experiment, guinea-pigs, pathology, treatment.




:
.

:
http://old.medexpert.org.ua/modules/myarticles/article_storyid_624.html

:


.
.